Koproporfiria herediter: Perbedaan antara revisi

'''Koproporfiria herediter''' (HCP) adalah penyakit langka berupa kelainan yang disebabkan karena defek pada gen koproporfirinogen-III oksidase (CPOX). Kelainan ini merupakan jenis [[porfiria]] hati yang diturunkan secara autosom dominan. CPOX adalah enzim keenam dalam proses biosintesis [[heme]] (disebut juga jalur porfirin).<ref name=":3">{{Cite book|title=Kedokteran Klinis|last=Rubenstain|first=Ruben|date=2005|publisher=Erlangga|isbn=9789797818234|location=Jakarta|pages=197|url-status=live}}</ref><ref name=":0">{{Cite web|url=http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverhereditaryhepaticcopro.html|title=Hereditary hepatic coproporphyria|website=www.pathologyoutlines.com|access-date=2020-01-29|archive-date=2020-01-29|archive-url=https://web.archive.org/web/20200129195155/http://www.pathologyoutlines.com/topic/liverhereditaryhepaticcopro.html|dead-url=yes}}</ref><ref name=":1">{{Cite web|url=https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6619/hereditary-coproporphyria|title=Hereditary coproporphyria {{!}} Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program|website=rarediseases.info.nih.gov|access-date=2020-01-29}}</ref><ref name=":7">{{Cite web|url=https://sema4.com/products/test-catalog/hereditary-coproporphyria/|title=Hereditary Coproporphyria|date=2017-04-30|website=Sema4|language=en-US|access-date=2020-01-30}}</ref>

Porfiria diklasifikasikan berdasarkan jaringan yang menjadi tempat utama akumulasi metabolit antaranya berada serta berdasarkan onsetnya apakah akut atau kronis. HCP sendiri diklasifikasikan ke dalam porfiria hati akut.<ref name=":0" /><ref name=":4">{{Cite book|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114807/|title=GeneReviews®|last=Wang|first=Bruce|last2=Bissell|first2=D. Montgomery|date=1993|publisher=University of Washington, Seattle|editor-last=Adam|editor-first=Margaret P.|location=Seattle (WA)|pmid=23236641|editor-last2=Ardinger|editor-first2=Holly H.|editor-last3=Pagon|editor-first3=Roberta A.|editor-last4=Wallace|editor-first4=Stephanie E.|editor-last5=Bean|editor-first5=Lora JH|editor-last6=Stephens|editor-first6=Karen|editor-last7=Amemiya|editor-first7=Anne}}</ref> Gen koproporfirinogen-III oksidase berada di [[kromosom]] 3q11.2 membawa 14 kb dan terdiri dari 10 exonekson-ekson yang menyandi [[protein]] prekursor [[asam amino]] 454.<ref name=":0" /><ref name=":5">{{Cite web|url=https://www.orpha.net/consor4.01/www/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=79273|title=Orphanet: Hereditary coproporphyria|last=RESERVED|first=INSERM US14-- ALL RIGHTS|website=www.orpha.net|language=en|access-date=2020-01-30}}</ref><ref name=":6">{{Cite web|url=https://omim.org/entry/121300|title=OMIM Entry - # 121300 - COPROPORPHYRIA, HEREDITARY; HCP|website=omim.org|access-date=2020-01-30}}</ref> HCP adalah penyakit langka yang serangan pertama kalinya pada usia awal 20 atau 30 atau setelah [[pubertas]] dan jarang terjadi sebelum pubertas dengan onset akut. Gejalanya adalah nyeri perut hebat, [[Sembelit|konstipasi]] atau [[diare]], dan gejala neurologis seperti kelemahan dan nyeri otot. Sensitifitas kulit terhadap cahaya (paparan sinar matahari) akan memberikan gangguan kulit berupa kulit melepuh dan timbul bisul. Ada juga HCP yang tanpa gejala. Diagnosis ditegakkan dengan hasil protoporfirin dalam darah atau feses yang meningkat, ekskresi koproporfirin-III yang berlebih dalam urine dan pemeriksaan [[Genetika molekuler|genetik molekuler]]. Pengobatan penyakit ini adalah dengan mencari tahu faktor pencetusnya agar bisa dihindari dan pengobatan simptomatik sesuai gejala yang timbul. Prognosis penyakit ini ditentukan oleh berat tidaknya gejala dan komplikasi yang timbul dan onset serangan, namun dengan terapi yang adekuat, akan memberikan hasil yang memuaskan.<ref name=":1" /><ref name=":7" /><ref name=":4" /><ref name=":2">{{Cite web|url=https://rarediseases.org/rare-diseases/hereditary-coproporphyria/|title=Hereditary Coproporphyria|website=NORD (National Organization for Rare Disorders)|language=en-US|access-date=2020-01-29}}</ref>

Kasus HCP pertama yang dilaporkan secara resmi oleh Berger dan Goldberg pada tahun 1955, adalah anak laki-laki dari [[Swiss]] yang orangtuanya memiliki hubungan sepupu secara langsung. Pada mereka bertiga (anaknya, ibu dan ayahnya) serta tante dari pihak ayahnya, ditemukan ekskresi koproporfirin -III dalam jumlah yang sangat besar dalam urinnyaurinenya. Sebelumnya, pada tahun 1936 Dobriner melaporkan kasus seorang wanita yang dirawat di bangsal [[psikiatri]] dengan koproporfirin dalam jumlah besar di dalam urinnyaurinenya. Lalu ada Watson pada tahun 1949 dengan dua kasus yang sama, coproporfirinkoproporfirin III yang tinggi dalam urine namun tanpa disertai gejala apapun.<ref>{{Cite journal|last=Berger|first=H.|last2=Goldberg|first2=A.|date=1955-07-09|title=Hereditary Coproporphyria|url=https://www.bmj.com/content/2/4931/85|journal=Br Med J|language=en|volume=2|issue=4931|pages=85–88|doi=10.1136/bmj.2.4931.85|issn=0007-1447|pmid=14378650}}</ref> Pada koproporfiria herediter yang terganggu adalah biosintesis heme. Heme adalah bagian penting dari protein yang mengandung [[zat besi]] yang disebut [[hemoprotein]]. [[Hemoglobin]] adalah salah satu contoh hemoprotein ini. Perannya sangat penting karena merupakan pembawa [[oksigen]] di dalam darah. Saat metabolismmetabolisme porfirin terganggu, akan terjadi penumpukan porfirin di dalam tubuh. Koproporfiria adalah jenis porfiria hati karena koproporfirin (senyawa porfirin) berkumpul di hati dalam jumlah yang besar. Mutasi ini akan menyebabkan menurunnya proses pembentukan heme hingga 50%.<ref name=":1" /> HCP disebut juga porfiria campuran karena dapat memberikan gambaranbukan hanya manifestasi klinis neuroviseral dantapi juga kelainan di kulit.<ref>{{Cite web|url=https://www.uptodate.com/contents/hereditary-coproporphyria|title=UpToDate|website=www.uptodate.com|access-date=2020-01-30}}</ref>

Koproporfiria herediter disebabkan oleh mutase[[mutasi]] gen CPOX di kromosom 9 yang bertanggung jawab terhadap produksi heme. Heme adalah bagian penting dari protein yang mengandung zat besi yang disebut hemoprotein. Hemoglobin adalah salah satu contoh hemoprotein ini. Perannya sangat penting karena merupakan pembawa oksigen di dalam darah. HCP bersifat autosom dominan, artinya hanya butuh satu cetakan gen abnormal untuk timbulnya penyakit. Gen abnormal ini dapat diwarisi dari ibu atau bapak atau bahkan biasbisa timbul secara spontan sebagai mutasemutasi baru (''de novo'').<ref name=":3" /><ref name=":0" /><ref name=":1" /><ref name=":2" /> HCP ini bersifat penetranspenetran inkomplet (penetranspenetran artinya proporsi seorang individu membawa varian gen atau genotipnya).<ref name=":6" /><ref>{{Cite web|url=https://www.malacards.org/card/coproporphyria_hereditary|title=Coproporphyria, Hereditary disease: Malacards - Research Articles, Drugs, Genes, Clinical Trials|website=www.malacards.org|access-date=2020-01-30}}</ref>

Pada penyakit ini, selalu ada factorfaktor pencetus hingga manifestasi klinis, mengingat ada yang biasbisa hidup dengan kelainan ini tanpa keluhan yang berarti. Faktor pencetusnya terbagi dua, factorfaktor externaleksternal dan internal. Pemicu externaleksternal adalah rangsangan dari lingkungan, pola makan yang makanan yang tidak lazim (kelaparan atau diet ketat), penyalahgunaan obat ilegal, [[alkoholisme]], penggunaan obat-obat tertentu. Pemicu internal adalah stressstres emosional dan psikologikal, menstruasi pada wanita, infeksi atau penyakit lain, factorserta faktor hormonal.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":2" />

Gejala yang timbul berasal dari penumpukan koproporfirin di dalam tubuh (dalam hal ini di hati) ini berbeda-beda pada setiap orang. Ada yang bahkan tidak merasakan keluhan apapun padahal terdiagnosis dengan penyakit ini. Pasien biasanya datingdatang dengan nyeri atau kram perut, [[diare]] atau [[konstipasi]], retensi urin, mata dan kulit kuning. Kulit pasien jadi sangat sensitivesensitif pada cahaya matahari karenanya mudah terjadi [[Radang|inflamasi]] dengan sensasi terbakar, melepuh, timbul [[hiperpigmentasi]] dan jaringan parut serta pertumbuhan rambut yang berlebih. Koproporfiria herediter juga memberikan gangguan neurologis seperti neuropati perifer (mati rasa, timbul rasa geli atau sensasi terbakar pada tungkai), kelemahan dan nyeri otot ([[letargi]]), jika otot-otot pernapasan juga terlibat, pasien akan mengalami kesulitan bernapas, kejang pada beberapa kasus. Selain itu juga ada gejala psikiatrik berupa bingung, [[paranoid]], disorientasi, [[delirium]], [[psikosis]], [[halusinasi]] dan perubahan suasana hati. Urine akan mengalami perubahan warna menjadi kemerahan.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":5" /><ref name=":2" />

Pada pasien yang sudah pernah mengalami serangan sebelumnya, nyeri badan yang hilang timbul di daerah perut dan punggung bagian bawah biasanya merupakan tanda akan timbul serangan berikutnya. Intensitas nyerinya akan meningkat seiring waktu dan menyebar ke daerah leher, bokong, kaki dan tangan. Nyeri perut yang hebat akan diikuti dengan mual dan muntah. padaPada beberapa pasien terjadi peningkatan dan ketidakteraturan irama denyut jantung dan peningkatan tekanan darah. Namun sebagian justru menderita penurunan tekanan darah saat perubahan posisi ([[hipotensi ortostatik]])<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":5" /><ref name=":2" />

Dari data yang dibuat oleh ''Human Phenotype Ontology'' (HPO), yang terus diperbarui, 80-99% pasien datingdatang dengan nyeri perut, kecemasan, kebingungan, [[depresi]], mudah marah, nyeri otot, mual dan muntah dan penipisan kulit. 30-79% pasien dengan kulit yang melepuh, konstipasi, kulit yang sensitivesensitif terhadap sinar matahari ([[fotosensitif]]) dan hiperpigmentasi pada kulit. 5-29% pasien dengan nyeri sendi, halusinasi suara, [[hipertrikosis]] (pertumbuhan rambut yang berlebih di seluruh badan dan tidak tergantung pada jenis kelamin, ras dan usia), hyponatremiahiponatremia, kesulitan bernapas, [[takikardia]] (denyut jantung meningkat), [[Konvulsi|kejang]] dan halusinasi visual. Dan beberapa temuan atau hasil pemeriksaan tambahan yang datanya belum tersedia di HPO seperti, hasil laboratorium yang tidak normal, episode akut gangguan neuropati, riwayat positif kelainan autosom dominan, [[anemia hemolitik]] kongenital, diare, halusinasi sensorik, hepatomegaly[[hepatomegali]] (pembesaran hati), [[Tekanan darah tinggi|hipertensi]], [[insomnia]], penetran inkomplet, ikterik (kulit kuning), paranoid, neuropati perifer dan splenomegaly[[splenomegali]] (pembesaran limpa).<ref name=":1" />

Penegakan diagnosis koproporfia herediter dilakukan dengan anamnesis, pemeriksaan fisis, pemeriksaan darah, [[urin]]e dan [[Tinja|feses]]. Hal ini dilakukan untuk membedakan koproporfiria herediter dengan porfiria jenis yang lainnya. Pemeriksaan genetic[[Genetika|genetik]] adalah alat diagnosticdiagnostik terbaik untuk menegakkan diagnosis ini.<ref name=":1" /><ref name=":4" /> Anderson dan kawan-kawan, dipada tahun 2005<ref>{{Cite journal|last=Anderson|first=Karl E.|last2=Bloomer|first2=Joseph R.|last3=Bonkovsky|first3=Herbert L.|last4=Kushner|first4=James P.|last5=Pierach|first5=Claus A.|last6=Pimstone|first6=Neville R.|last7=Desnick|first7=Robert J.|date=2005-03-15|title=Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15767622|journal=Annals of Internal Medicine|volume=142|issue=6|pages=439–450|doi=10.7326/0003-4819-142-6-200503150-00010|issn=1539-3704|pmid=15767622}}</ref> serta Whatley dan kawan-kawan, dipada tahun 2009<ref>{{Cite journal|last=Whatley|first=Sharon D.|last2=Mason|first2=Nicola G.|last3=Woolf|first3=Jacqueline R.|last4=Newcombe|first4=Robert G.|last5=Elder|first5=George H.|last6=Badminton|first6=Michael N.|date=2009-07|title=Diagnostic strategies for autosomal dominant acute porphyrias: retrospective analysis of 467 unrelated patients referred for mutational analysis of the HMBS, CPOX, or PPOX gene|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19460837|journal=Clinical Chemistry|volume=55|issue=7|pages=1406–1414|doi=10.1373/clinchem.2008.122564|issn=1530-8561|pmid=19460837}}</ref> mempublikasikan kriteria diagnostikdiagnostic untuk kelainan ini. Seseorang yang masuk rumah sakit dengan mual setidaknya 48 jam, nyeri perut, punggung dan tungkai selama 48 jam, kejang, hyponatremiahiponatremia, riwayat keluarga dengan [[porfiria]] harus dicurigai menderita HCP.<ref name=":4" />

Kadar porfirin darah, urinurine dan feses harus diperiksa. Pada tes saring urine (24 jam), warna urinurine akan berubah menjadi merah kecoklatan di bawah paparan sinar matahari (karena adanya senyawa porfirin kompleks) jika urinurine diperiksa saat fase akut. Dalam urinurine juga akan ditemukan asam aminolevulinikaminolevulinat (ALA) delta dan [[porfobilinogen]] (PBG) saat serangan akut. Pada pemeriksaan darah dan feses, kadar koproporfirin akan meningkat. Hasil pemeriksaan [[natrium]] dan [[magnesium]] biasanya rendah.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":5" /><ref name=":2" />

Pada bayi baru lahir dengan riwayat HCP dalam keluarga dapat dipertimbangkan untuk dilakukan pemeriksaan aktivitas enzim koproporfirinogen oksidase dan pemeriksaan molekuler geneticgenetik.<ref name=":4" /><ref name=":2" />

Komplikasi yang biasbisa timbul dari kondisi ini adalah stressstres emosional pada mereka karena nyeri hebat yang timbul. Penyakit ini juga menyebabkan infeksi kulit berulang, masalah kosmetik karena kulit yang melepuh di daerah wajah, leher atau tangan. [[Anemia]] karena rendahnya hemoglobin pembawa [[oksigen]], akan meningkatkan [[Detak jantung|denyut jantung]] dan [[tekanan darah]]. Jika neuroendokrin otak terpengaruh, akan menyebabkan hyponatremia[[hiponatremia]] dan hypomagnesemia[[hipomagnesemia]] yang akan membawa komplikasi lanjut lainnya. Yang lebih berat, dapat berkembang menjadi penyakit hati dan ginjal.<ref name=":4" />

Pengobatan penyakit ini bersifat simptomatik, atau sesuai dengan gejala yang timbul, karena kelainan geneticgenetik tidak biasbisa disembuhkan. PenangannyaPenanganannya merupakan kerja sama berbagai bagian yang melibatkan pediatrisian, neurolog, hematolog, dermatolog, hepatolog, kardiolog dan [[psikiater]]. Saat diagnosis pertama kali ditegakkan, pasien diberikan [[glukosa]] oral atau intravena (glukosa dosis awal) dan diet tinggi [[karbohidrat]]. Bila nyeri yang timbul hebat, dapat diberikan penghilang rasa nyeri dosis tinggi ([[analgetik narkotik|analgesik narkotik]] atau opiat). Pemberian obat anti psikosis (chlorpromazine[[klorpromazine]]) bila timbul keluhan neurologicneurologis. Beta[[Penyekat blokerbeta]] seperti [[propranolol]] untuk permasalahan kardiovaskuler seperti hipertensi dan takikardia. Bila timbul kejang diberikan gabapentin sebagai anti kejangnya atau benzodiazepine[[benzodiazepin]] dan magnesium. Untuk mengurangi akumulasi senyawa metabolicmetabolik dapat diberikan heme atau hematin intravena, dan ini merupakan terapi HCP yang terbukti sangat efektif. Hematin diberikan setelah pemberian glukosa dosis tinggi sebelumnya.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":2" />

Pada pasien wanita yang sudah mengalami [[menstruasi]] dan menjadi pemicu HCP, dapat diberikan pil KB atau obat peptida sintetis (agonis hormon pelepas LH). Permasalahan pada kulit biasbisa diatasi dengan pemberian krim anti sinar matahari atau semaksimal mungkin menghindari paparan sinarnya. bahkan bilaBila perlu, melapisi jendela rumah dan mobilnyamobil dilapisi dengan [[vinil]] atau film. Hanya saja perlu diingat, untuk mengkonsumsi suplemen [[vitamin D]] yagyang tidak biasbisa didapatkan dari sinar matahari. Bila anemia yang timbul berat (hbhemoglobin di bawah 7), dilakukan [[Transfusi darah|tranfusi darah]] dan biasbisa dipertimbangkan untuk tindakan [[splenektomi]] (pengangkatan limpa) untuk meringankan perdarahan. Dan untuk kasus-kasus sangat berat, perlu dipertimbangkan untuk dilakukan [[transplantasi]] sum-sum tulang.<ref name=":4" /><ref name=":2" />

Diet ekstrim rendah karbohidrat diketahui dapat memicu kondisi ini, karenanya edukasi kepada pasien perlu dilakukan untuk mencegah kekambuhan di kemudian hari. Mengingat factorfaktor pencetus yang berbeda-beda pada tiap orang, penting bagi pasien mengetahui apa factorfaktor pemicunya agar dapat dihindari. Peran dokter sangat penting untuk edukasi semacam ini.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":2" />

Prognosisnya tergantung pada manifestasi klinis serta kapan onsetnya timbul. Keluhan yang timbul pada usia yang lebih muda, memberikan prognosis yang lebih jelek. Namun secara umum, dengan pengobatan yang adekuat, prognosisnya baik. Walaupun pada mereka yang memperlihatkan gejala neurologis, proses penyembuhannya mungkin lebih lama dan pada beberapa kasus dapat berkembang menjadi penyakit hati dan ginjal. Jika dilakukan tindakan preventif terhadap factorfaktor pencetus, kekambuhanrekurensi penyakit ini biasbisa dikendalikan.<ref name=":1" /><ref name=":4" /><ref name=":5" />

Faktor risiko utama kondisi ini adalah adanya riwayat kondisi serupa dalam keluarga. Namun penting untuk digarisbawahi bahwa memiliki riwayat keluarga tidak serta merta menyebabkan seseorang akan menderita penyakit ini. Itu hanya menunjukkan bahwa kemungkinannya untuk terkena HCP lebih besar dibandingkan mereka yang tidak memiliki riwayat dalam keluarganya.<ref name=":4" />

Koproporfiria herediter adalah kelainan geneticgenetik dengan prevalensi 1 kasus dalam 5.000.000 populasi di [[Amerika Serikat]] dan 1-9 kasus dalam 1.000.000 populasi di [[Eropa]]. Sedikit lebih banyak terjadi pada wanita disbandingdibanding pria dan tidak dipengaruhi oleh [[Ras manusia|ras]] atau [[etnis]] manapun.<ref name=":5" /><ref name=":2" />