Hepatotoksisitas: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
k Bot: Perubahan kosmetika |
WanaraLima (bicara | kontrib) Fitur saranan suntingan: 3 pranala ditambahkan. |
||
| (23 revisi perantara oleh 4 pengguna tidak ditampilkan) | |||
Baris 1:
{{Infobox medical condition
| name = Hepatotoksisitas
| image = Drug-induced hepatitis low mag.jpg
| alt =
| caption = Hepatitis yang diinduksi obat dengan granulomata. Penyebab lain disingkirkan dengan pemeriksaan ekstensif. Biopsi hati. Pewarnaan H&E
| field = [[Gastroenterologi]]
| complications = [[Sirosis]], gagal hati
| DiseasesDB =
| ICD10 = {{ICD10|K71.0}}
Baris 16 ⟶ 17:
}}
Istilah '''
Hati memainkan peran utama dalam mengubah dan membersihkan zat kimia
==Penyebab==
Reaksi obat merugikan dapat diklasifikasikan sebagai tipe A (intrinsik atau farmakologis) atau tipe B (idiosinkratik).<ref>{{Cite journal|last=Iasella|first=Carlo J.|last2=Johnson|first2=Heather J.|last3=Dunn|first3=Michael A.|date=2017-02|title=Adverse Drug Reactions|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1089326116300642|journal=Clinics in Liver Disease|language=en|volume=21|issue=1|pages=73–87|doi=10.1016/j.cld.2016.08.005}}</ref> Reaksi obat tipe A menyumbang 80% dari semua toksisitas.<ref>{{Cite journal|last=Pirmohamed|first=M.|last2=Breckenridge|first2=A. M.|last3=Kitteringham|first3=N. R.|last4=Park|first4=B. K.|date=1998-04-25|title=Adverse drug reactions|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554902|journal=BMJ (Clinical research ed.)|volume=316|issue=7140|pages=1295–1298|doi=10.1136/bmj.316.7140.1295|issn=0959-8138|pmc=1113033|pmid=9554902}}</ref>
Obat atau toksin yang memiliki hepatotoksisitas farmakologis (tipe A) merupakan obat yang memiliki kurva dosis-respons yang dapat diprediksi (konsentrasi yang lebih tinggi menyebabkan lebih banyak kerusakan hati) dan mekanisme toksisitas yang sudah dipelajari dengan baik, seperti merusak jaringan hati secara langsung atau menghalangi proses [[metabolisme]]. Seperti dalam kasus [[Keracunan parasetamol|overdosis parasetamol]], jenis cedera ini terjadi segera setelah beberapa ambang batas toksisitas tercapai. [[Karbon tetraklorida]] umumnya digunakan untuk menginduksi cedera hati tipe A akut pada model hewan.
Cedera idiosinkratik (tipe B) terjadi tanpa peringatan, yaitu agen menyebabkan hepatotoksisitas yang tidak dapat diprediksi pada individu yang rentan, tidak terkait dengan dosis, dan memiliki periode latensi yang bervariasi.<ref name=":1">{{Cite journal|last=Katarey|first=Dev|last2=Verma|first2=Sumita|date=2016-12|title=Drug-induced liver injury|url=https://www.rcpjournals.org/lookup/doi/10.7861/clinmedicine.16-6-s104|journal=Clinical Medicine|language=en|volume=16|issue=Suppl 6|pages=s104–s109|doi=10.7861/clinmedicine.16-6-s104|issn=1470-2118}}</ref> Jenis cedera ini tidak memiliki hubungan dosis-respons atau temporal yang jelas. Hepatotoksisitas idiosinkratik telah menyebabkan penarikan beberapa obat dari pasar bahkan setelah pengujian klinis yang ketat sebagai bagian dari proses persetujuan FDA. Troglitazon (Rezulin) dan trovafloksasin (Trovan) merupakan dua contoh utama obat yang ditarik dari pasar.<ref>{{Cite journal|last=Kullak-Ublick|first=Gerd A|last2=Andrade|first2=Raul J|last3=Merz|first3=Michael|last4=End|first4=Peter|last5=Benesic|first5=Andreas|last6=Gerbes|first6=Alexander L|last7=Aithal|first7=Guruprasad P|date=2017-06|title=Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment|url=https://gut.bmj.com/lookup/doi/10.1136/gutjnl-2016-313369|journal=Gut|language=en|volume=66|issue=6|pages=1154–1164|doi=10.1136/gutjnl-2016-313369|issn=0017-5749|pmc=PMC5532458|pmid=28341748}}</ref> Ramuan kava telah menyebabkan sejumlah kasus cedera hati idiosinkratik, mulai dari tanpa gejala hingga fatal.<ref>{{Cite journal|last=Teschke|first=Rolf|date=2010-10|title=Kava hepatotoxicity: pathogenetic aspects and prospective considerations: Kava hepatotoxicity|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1478-3231.2010.02308.x|journal=Liver International|language=en|volume=30|issue=9|pages=1270–1279|doi=10.1111/j.1478-3231.2010.02308.x}}</ref> Penggunaan antijamur oral ketokonazol telah dikaitkan dengan toksisitas hati, termasuk beberapa kematian. Namun, efek tersebut tampaknya terbatas pada dosis yang diambil selama lebih dari 7 hari.<ref>{{Cite book|date=2012|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547869/|title=Ketoconazole|location=Bethesda (MD)|publisher=National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases|pmid=31643205}}</ref>
=== Parasetamol ===
[[File:Paracetamol metabolism.svg|thumb|Metabolisme parasetamol.]]
[[Parasetamol]] juga dikenal sebagai asetaminofen biasanya ditoleransi dengan baik dalam dosis yang ditentukan, tetapi overdosis merupakan penyebab paling umum dari penyakit hati yang diinduksi obat (DILI) dan [[gagal hati akut]] di seluruh dunia. Kerusakan hati disebabkan bukan dari senyawa induk, tetapi dari metabolit toksiknya yaitu ''N''-asetil-''p''-benzoquinon imin (NAPQI) yang dihasilkan setelah metabolisme parasetamol dengan melibatkan [[enzim]] sitokrom P-450 di hati.<ref name="pmid15345657">{{Cite journal|last=Wallace JL|year=2004|title=Acetaminophen hepatotoxicity: NO to the rescue|journal=Br. J. Pharmacol.|volume=143|issue=1|pages=1–2|doi=10.1038/sj.bjp.0705781|pmc=1575258|pmid=15345657}}</ref> Pada keadaan normal, metabolit ini didetoksifikasi dengan cara berkonjugasi dengan [[glutation]] pada reaksi fase 2. Pada saat overdosis, dihasilkan NAPQI dalam jumlah besar dan menghabiskan glutation hepatoprotektif. Karena tidak dinetralkan, maka membentuk ikatan kovalen dengan protein seluler. Hal ini menyebabkan disfungsi mitokondria dan [[stres oksidatif]], yang berpuncak pada kerusakan sel dan kematian.<ref>{{Cite journal|last=Yoon|first=Eric|last2=Babar|first2=Arooj|last3=Choudhary|first3=Moaz|last4=Kutner|first4=Matthew|last5=Pyrsopoulos|first5=Nikolaos|date=2016-06-28|title=Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive Update|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27350943|journal=Journal of Clinical and Translational Hepatology|volume=4|issue=2|pages=131–142|doi=10.14218/JCTH.2015.00052|issn=2225-0719|pmc=4913076|pmid=27350943}}</ref><ref name=":0">{{Cite journal|last=Devarbhavi|first=Harshad|date=2012-09|title=An Update on Drug-induced Liver Injury|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25755441|journal=Journal of Clinical and Experimental Hepatology|volume=2|issue=3|pages=247–259|doi=10.1016/j.jceh.2012.05.002|issn=0973-6883|pmc=3940315|pmid=25755441}}</ref>
Risiko cedera hati dipengaruhi oleh beberapa faktor termasuk dosis yang tertelan, konsumsi alkohol atau obat lain secara bersamaan, serta interval antara konsumsi dan antidot. Dosis toksik pada hati cukup bervariasi antar-orang dan sering dianggap lebih rendah pada pecandu alkohol kronis.<ref>{{Cite journal|last=Prescott|first=Laurie F.|year=2000|title=Paracetamol, alcohol and the liver|journal=British Journal of Clinical Pharmacology|volume=49|issue=4|pages=291–301|doi=10.1046/j.1365-2125.2000.00167.x|pmc=2014937|pmid=10759684}}</ref> Pengukuran kadar obat dalam darah sangat penting dalam menilai prognosis; kadar yang lebih tinggi menghasilkan prognosis yang lebih buruk. Pemberian [[asetilsistein]], suatu prekursor glutation, dapat membatasi keparahan kerusakan hati dengan menetralkan NAPQI. Orang-orang yang mengalami [[gagal hati akut]], sel hati masih dapat pulih secara spontan. Namun, orang-orang mungkin memerlukan transplantasi jika tanda-tanda [[prognosis]] yang buruk misal jika terdapat [[ensefalopati]] atau [[koagulopati]] (lihat [[Kriteria King's College]]).<ref>{{Cite journal|last=O'Grady|first=J. G.|last2=Alexander|first2=G. J.|last3=Hayllar|first3=K. M.|last4=Williams|first4=R.|date=1989-08|title=Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2490426|journal=Gastroenterology|volume=97|issue=2|pages=439–445|doi=10.1016/0016-5085(89)90081-4|issn=0016-5085|pmid=2490426}}</ref>
===Isoniazid===
Isoniazid (INH) merupakan salah satu obat yang paling umum digunakan untuk tuberkulosis. Obat ini terkait dengan peningkatan ringan enzim hati hingga 20% pasien dan hepatotoksisitas berat pada 1-2% pasien.<ref>{{Cite journal|last=Metushi|first=Imir|last2=Uetrecht|first2=Jack|last3=Phillips|first3=Elizabeth|date=2016-06|title=Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26773235|journal=British Journal of Clinical Pharmacology|volume=81|issue=6|pages=1030–1036|doi=10.1111/bcp.12885|issn=1365-2125|pmc=4876174|pmid=26773235}}</ref>
==Mekanisme==
{| style="background:#E0FFFF;float:right;padding:0.3em; float:right; font-size: 80%; margin-left:5px; border:1px solid #A3B1BF"
! bgcolor="#B0C4DE" |Faktor-faktor yang mempengaruhi DILI<ref name="isbn0-443-06633-72">{{cite book|author1=Keeffe, Emmet B|author2=Friedman, Lawrence M.|year=2004|url=https://archive.org/details/handbookliverdis00mdla_151|title=Handbook of liver diseases|location=Edinburgh|publisher=Churchill Livingstone|isbn=978-0-443-06633-7|pages=[https://archive.org/details/handbookliverdis00mdla_151/page/n110 104]–123|url-access=limited}}</ref>
|-
|
* Usia
* Etnis dan ras
* Jenis kelamin
* Status nutrisi
* Penyakit hati yang mendasari
* Fungsi ginjal
* Kehamilan
* Durasi dan dosis dari obat
* Induksi enzim
* Interaksi obat
|}
Karena metabolismenya yang unik dan hubungannya yang erat dengan saluran pencernaan, hati rentan terhadap cedera akibat obat-obatan dan zat lain. Sebanyak 75% darah yang masuk ke hati datang langsung dari organ gastrointestinal dan limpa melalui vena portal yang membawa obat-obatan dan xenobiotik dalam bentuk yang utuh. Beberapa mekanisme bertanggung jawab untuk menginduksi cedera hati atau memperburuk proses kerusakan.<ref name=":2" />
Banyak bahan kimia merusak mitokondria, suatu organel intraseluler yang menghasilkan energi. Kegagalan fungsi mitokondria melepaskan jumlah oksidan yang berlebihan yang, pada selanjutnya dapat mencederai sel-sel hati. Aktivasi beberapa enzim dalam sistem sitokrom P-450 seperti CYP2E1 juga menyebabkan stres oksidatif.<ref name=":2">{{Cite journal|last=Jaeschke|first=Hartmut|last2=Gores|first2=Gregory J.|last3=Cederbaum|first3=Arthur I.|last4=Hinson|first4=Jack A.|last5=Pessayre|first5=Dominique|last6=Lemasters|first6=John J.|date=2002-02|title=Mechanisms of hepatotoxicity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11812920|journal=Toxicological Sciences: An Official Journal of the Society of Toxicology|volume=65|issue=2|pages=166–176|doi=10.1093/toxsci/65.2.166|issn=1096-6080|pmid=11812920}}</ref> Cedera pada hepatosit dan sel saluran empedu menyebabkan akumulasi asam empedu di dalam hati. Hal ini menyebabkan kerusakan hati lebih lanjut.<ref>{{Cite journal|last=Wang|first=K|date=2014-01|title=Molecular mechanisms of hepatic apoptosis|url=http://www.nature.com/articles/cddis2013499|journal=Cell Death & Disease|language=en|volume=5|issue=1|pages=e996–e996|doi=10.1038/cddis.2013.499|issn=2041-4889|pmc=PMC4040708|pmid=24434519}}</ref> Sel non-parenkim seperti sel Kupffer, sel stellat penghasil kolagen, dan leukosit (yaitu neutrofil dan monosit) juga berperan dalam mekanisme tersebut.
DILI idiosinkratik terjadi karena kombinasi faktor inang, obat, dan lingkungan. Umumnya, obat atau metabolitnya tidak imunogenik. Metabolit berikatan dengan protein seluler seperti enzim CYP untuk membentuk hapten yang mengaktifkan makrofag dan sel pembunuh alami (sel NK) yang tinggal di sistem mikrovaskular/sinusoid hati, dengan melibatkan kompleks histokompatibilitas utama (MHC) kelas II untuk menstimulasi sel T CD4 dan ekspansi klonal. Aktivasi sel T ini selanjutnya akan menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang dapat mendukung kerusakan hati.<ref>{{Cite journal|last=Chen|first=Minjun|last2=Suzuki|first2=Ayako|last3=Borlak|first3=Jürgen|last4=Andrade|first4=Raúl J.|last5=Lucena|first5=M. Isabel|date=2015-08|title=Drug-induced liver injury: Interactions between drug properties and host factors|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25912521|journal=Journal of Hepatology|volume=63|issue=2|pages=503–514|doi=10.1016/j.jhep.2015.04.016|issn=1600-0641|pmid=25912521}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Abboud|first=Gebran|last2=Kaplowitz|first2=Neil|date=2007|title=Drug-Induced Liver Injury:|url=https://www.researchgate.net/publication/6414256_Drug-Induced_Liver_Injury|journal=Drug Safety|language=en|volume=30|issue=4|pages=277–294|doi=10.2165/00002018-200730040-00001|issn=0114-5916}}</ref>
=== Faktor risiko ===
Faktor risiko dapat dibagi menjadi terkait inang dan terkait obat. Faktor risiko terkait inang meliputi usia, jenis kelamin, etnis atau ras, konsumsi alkohol, kehamilan, dan penyakit hati penyerta yang mendasari. Sementara faktor risiko terkait obat yaitu dosis dan metabolisme obat hepatik, lipofilisitas, penggunaan obat bersamaan (interaksi obat), dan pengaruh keberadaan gugus kimia tertentu.<ref name=":3">{{Cite journal|last=European Association for the Study of the Liver. Electronic address: [email protected]|last2=Clinical Practice Guideline Panel: Chair:|last3=Panel members|last4=EASL Governing Board representative:|date=2019-06|title=EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926241|journal=Journal of Hepatology|volume=70|issue=6|pages=1222–1261|doi=10.1016/j.jhep.2019.02.014|issn=1600-0641|pmid=30926241}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Leise|first=Michael D.|last2=Poterucha|first2=John J.|last3=Talwalkar|first3=Jayant A.|date=2014-01|title=Drug-Induced Liver Injury|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0025619613009312|journal=Mayo Clinic Proceedings|language=en|volume=89|issue=1|pages=95–106|doi=10.1016/j.mayocp.2013.09.016}}</ref>
=== Pola cedera ===
{| style="padding:0.3em; float:right; font-size: 80%; margin-left:5px; border:1px solid #A3B1BF;background:#E0FFFF;"
|+ ''Pola cedera pada DILI''
!bgcolor="#B0C4DE"|Jenis cedera: !! bgcolor="#B0C4DE"|Hepatoselular !! bgcolor="#B0C4DE"|Kolestatik!!bgcolor="#B0C4DE"|Campuran
|-
![[Alanina transaminase|ALT]]
| ≥ Peningkatan 2 kali lipat|| Normal||≥ Peningkatan 2 kali lipat
|-
![[Fosfatase alkali|ALP]]
|Normal ||≥ Peningkatan 2 kali lipat||≥ Peningkatan 2 kali lipat
|-
!Rasio ALT: ALP
|Tinggi, ≥5|| Rendah, ≤2||2–5
|-
!Contoh
|[[Parasetamol]]<br />[[Allopurinol]]<br />[[Amiodaron]]<br />[[HAART]]<br />[[NSAID]]||[[Steroid anabolik]]<br />[[Klorpromazin]]<br />[[Klopidogrel]]<br />[[Erithromisin]]<br />[[Kontrasepsi hormon]]||[[Amitriptilin]],<br />[[Enalapril]]<br />Karbamazepin<br />[[Sulfonamide (medicine)|Sulfonamida]]<br />[[Fenitoin]]
|}
Bahan kimia atau obat menghasilkan berbagai macam cedera hati klinis dan [[Patologi|patologis]]. Penanda biokimia (misalnya [[Alanina transaminase|alanina transferase]], [[Fosfatase alkali|alkalin fosfatase]], dan [[bilirubin]]) sering digunakan untuk menunjukkan kerusakan hati. Cedera hati didefinisikan sebagai peningkatan baik: (i) kadar [[Alanina transaminase|ALT]] lebih dari tiga kali batas atas normal (''upper limit of normal'', ULN), (ii) kadar [[Fosfatase alkali|ALP]] lebih dari dua kali ULN, atau (iii) kadar bilirubin total lebih dari dua kali ULN bila dikaitkan dengan peningkatan ALT atau ALP.<ref name=":3" />
Kerusakan hati selanjutnya dicirikan menjadi tipe hepatoseluler (terutama peningkatan [[Alanina transaminase|alanine transferase]] awal) dan [[kolestatik]] (peningkatan alkali fosfatase awal). Namun keduanya tidak saling eksklusif dan jenis cedera campuran sering ditemui. Pola [[Morfologi (biologi)|histo-patologis]] spesifik cedera hati akibat kerusakan akibat obat meliputi: nekrosis zonal, hepatitis, kolestasis, steatosis, granuloma, lesi vaskuler, dan neoplasma.<ref name=":0" />
==Diagnosis==
[[Image:Assessment of hepatotoxicity.svg|thumb|Algoritma untuk dugaan toksisitas hati yang diinduksi obat.]]
Diagnosis cedera hati tetap menjadi tantangan dalam praktik klinis karena kurangnya penanda (''marker'') yang dapat diandalkan.<ref name=":4">{{Cite journal|last=Andrade|first=Raúl-J.|last2=Robles|first2=Mercedes|last3=Fernández-Castañer|first3=Alejandra|last4=López-Ortega|first4=Susana|last5=López-Vega|first5=M.-Carmen|last6=Lucena|first6=M.-Isabel|date=2007-01-21|title=Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17230599|journal=World Journal of Gastroenterology|volume=13|issue=3|pages=329–340|doi=10.3748/wjg.v13.i3.329|issn=1007-9327|pmc=4065885|pmid=17230599}}</ref> Banyak penyakit lain yang mengarah pada gambaran klinis dan patologis yang serupa. Untuk mendiagnosis hepatotoksisitas, hubungan sebab akibat antara penggunaan toksin/obat dan kerusakan hati harus ditetapkan. Pada toksisitas parasetamol, mekanisme hepatotoksisitas dan profilnya sudah diketahui dengan baik, karena ini tergantung dosis dan lebih mudah dikenali. Namun, penetapan hubungan sebab akibat tersebut merupakan hal yang sulit, terutama bila dicurigai reaksi idiosinkratik. Penggunaan beberapa obat secara bersamaan dapat menambah kompleksitas.<ref name=":1" />
Beberapa skala klinis seperti skala CIOMS/RUCAM serta kriteria Maria dan Victorino telah diajukan untuk menetapkan hubungan sebab akibat antara obat penyebab dan kerusakan hati. Skala CIOMS/RUCAM melibatkan sistem penilaian yang mengkategorikan kecurigaan menjadi "pasti atau sangat mungkin" (skor > 8), "probable" (skor 6-8), "possible" (skor 3-5), "tidak mungkin" (skor 1-2) dan "dikecualikan" (skor 0). Dalam praktik klinis, dokter lebih menekankan pada ada atau tidak adanya kesamaan antara profil biokimia pasien dan profil biokimiawi yang diketahui dari toksisitas yang dicurigai (misalnya, kerusakan kolestatik pada asam amoksisilin-klauvonat).<ref name=":4" />
==Perawatan==
Dalam kebanyakan kasus, fungsi hati akan kembali normal jika obat penyebab dihentikan lebih awal. Selain itu, pasien mungkin memerlukan perawatan suportif. Dalam toksisitas parasetamol, paparan overdosis awal pun bisa berakibat fatal. Gagal hati fulminan dari hepatotoksisitas yang diinduksi obat mungkin memerlukan transplantasi hati. Di masa lalu, telah digunakan glukokortikoid untuk gejala alergi,<ref>{{Cite book|last=Amaducci|first=Alexandra|last2=Downs|first2=John W.|date=2022|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554539/|title=Nitrogen Dioxide Toxicity|location=Treasure Island (FL)|publisher=StatPearls Publishing|pmid=32119426}}</ref> dan asam ursodeoksikolat untuk kasus kolestatik,<ref>{{Cite journal|last=Paumgartner|first=G|date=2002-09|title=Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: Mechanisms of action and therapeutic use revisited|url=http://doi.wiley.com/10.1053/jhep.2002.36088|journal=Hepatology|language=en|volume=36|issue=3|pages=525–531|doi=10.1053/jhep.2002.36088}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Beuers|first=Ulrich|last2=Trauner|first2=Michael|last3=Jansen|first3=Peter|last4=Poupon|first4=Raoul|date=2015-04|title=New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: From UDCA to FXR, PXR and beyond|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168827815001336|journal=Journal of Hepatology|language=en|volume=62|issue=1|pages=S25–S37|doi=10.1016/j.jhep.2015.02.023}}</ref> tetapi tidak ada bukti yang baik untuk mendukung keefektifannya.
==Prognosis==
Peningkatan kadar bilirubin serum lebih dari 2 kali ULN dengan peningkatan transaminase terkait merupakan tanda adanya kerusakan hati. Hal ini menunjukkan hepatotoksisitas berat dan kemungkinan menyebabkan kematian pada 10% sampai 15% pasien, terutama jika obat penyebab tidak dihentikan (Hukum Hy).<ref>{{Cite journal|last=Reuben|first=Adrian|date=2004-02|title=Hy's law|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14768020|journal=Hepatology (Baltimore, Md.)|volume=39|issue=2|pages=574–578|doi=10.1002/hep.20081|issn=0270-9139|pmid=14768020}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Arora|first=Nipun|last2=Goldhaber|first2=Samuel Z.|date=2006-04-18|title=Anticoagulants and transaminase elevation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16618822|journal=Circulation|volume=113|issue=15|pages=e698–702|doi=10.1161/CIRCULATIONAHA.105.603100|issn=1524-4539|pmid=16618822}}</ref> Hal ini karena memerlukan kerusakan hati yang signifikan untuk mengganggu ekskresi bilirubin, maka gangguan kecil (tanpa adanya obstruksi bilier atau sindrom Gilbert) tidak akan menyebabkan penyakit kuning. Penyakit dapat memburuk pada usia tua, jenis kelamin perempuan, AST tinggi.<ref>{{Cite journal|last=Andrade|first=Raúl J.|last2=Lucena|first2=M. Isabel|last3=Kaplowitz|first3=Neil|last4=García-Muņoz|first4=Beatriz|last5=Borraz|first5=Yolanda|last6=Pachkoria|first6=Ketevan|last7=García-Cortés|first7=Miren|last8=Fernández|first8=M. Carmen|last9=Pelaez|first9=Gloria|date=2006-12|title=Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17133470|journal=Hepatology (Baltimore, Md.)|volume=44|issue=6|pages=1581–1588|doi=10.1002/hep.21424|issn=0270-9139|pmid=17133470}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Björnsson|first=Einar|last2=Olsson|first2=Rolf|date=2005-08|title=Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16025496|journal=Hepatology (Baltimore, Md.)|volume=42|issue=2|pages=481–489|doi=10.1002/hep.20800|issn=0270-9139|pmid=16025496}}</ref>
==Penarikan obat==
Obat-obatan yang ada di pasaran dapat ditarik jika ditemukan hepatotoksisitas saat digunakan. Obat-obat berikut ditarik dari pasaran terutama karena hepatotoksisitas: troglitazon, bromfenak, trovafloksasin, ebrotidin, nimesulid, nefazodon, ximelagatran, dan pemolin.<ref name=":4" />
== Lihat pula ==
| |||