Sindrom serotonin: Perbedaan antara revisi

'''Sindrom serotonin''' adalah kumpulan gejala yang berpotensi mengancam jiwa akibat dari kadar [[serotonin]] yang terlalu banyak. Sindrom ini disebabkan oleh penggunaan obat-obatan yang bekerja di [[reseptor serotonin]] (serotonergik).<ref name=":0">{{Cite journal|last=Volpi-Abadie|first=Jacqueline|last2=Kaye|first2=Adam M.|last3=Kaye|first3=Alan David|date=2013|title=Serotonin Syndrome|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3865832/|journal=The Ochsner Journal|volume=13|issue=4|pages=533–540|issn=1524-5012|pmc=3865832|pmid=24358002}}</ref> Serotonin (5-hidroksitriptamin atau 5-HT) adalah senyawa [[neurotransmiter]] golongan monoamin yang mengatur siklus tidur, suasana hati, sistem pernapasan, [[sistem pencernaan]], dan nyeri.<ref name=":1">{{Cite journal|last=Buckley|first=N. A.|last2=Dawson|first2=A. H.|last3=Isbister|first3=G. K.|date=2014-02-19|title=Serotonin syndrome|url=http://www.bmj.com/cgi/doi/10.1136/bmj.g1626|journal=BMJ|language=en|volume=348|issue=feb19 6|pages=g1626–g1626|doi=10.1136/bmj.g1626|issn=1756-1833}}</ref> Sindrom serotonin dapat terjadi pada penggunaan terapi tunggal obat serotonergik, baik pada dosis terapi yang sesuai maupun overdosis, atau karena interaksi dua obat serotonergik yang bekerja dengan mekanisme berbeda.<ref name=":0" />

[[File:Fluoxetine.jpg|thumb|Fluoksetin, salah satu obat penyebab sindrom serotonin]]

Banyak kasus toksisitas serotonin terjadi pada orang yang mengonsumsi kombinasi obat yang meningkatkan serotonin sinaptik.<ref name = Dunkley/> Sindrom ini juga dapat terjadi karena overdosis agen serotonergik tunggal.<ref name = Foong>{{Cite journal|last=Foong|first=Ai-Leng|last2=Grindrod|first2=Kelly A.|last3=Patel|first3=Tejal|last4=Kellar|first4=Jamie|date=2018-10|title=Demystifying serotonin syndrome (or serotonin toxicity)|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30315014|journal=Canadian Family Physician Medecin De Famille Canadien|volume=64|issue=10|pages=720–727|issn=1715-5258|pmc=6184959|pmid=30315014}}</ref> Kombinasi MAOI dengan prekursor seperti L-triptofan atau 5-HTP menimbulkan risiko akut sindrom serotonin yang mengancam jiwa.<ref>{{Cite journal|last=Sun-Edelstein|first=Christina|last2=Tepper|first2=Stewart J.|last3=Shapiro|first3=Robert E.|date=2008-09|title=Drug-induced serotonin syndrome: a review|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18759711|journal=Expert Opinion on Drug Safety|volume=7|issue=5|pages=587–596|doi=10.1517/14740338.7.5.587|issn=1744-764X|pmid=18759711}}</ref> Kasus kombinasi MAOI dengan agonis triptamin (umumnya dikenal sebagai ayahuasca) dapat menimbulkan bahaya yang sama seperti kombinasinya dengan prekursor, tetapi fenomena ini telah dijelaskan secara umum sebagai "efek keju". Banyak MAOI secara ireversibel menghambat monoamine oksidase. Diperlukan setidaknya empatdua minggu agar [[enzim]] ini dapat digantikan oleh tubuh dalam kasus inhibitor ireversibel.<ref>{{Cite journal|last=SternbachKenneth J. Bender|first=HPharmD|last2=Scott E. Walker|first2=MScPhm|date=19912012-0610-08|title=TheIrreversible serotoninMonoamine syndromeOxidase Inhibitors Revisited|url=https://pubmedwww.ncbipsychiatrictimes.nlm.nih.govcom/2035713|journal=The American Journal of Psychiatry|volume=148|issue=6|pages=705–713|doi=10.1176view/ajp.148.6.705|issn=0002irreversible-monoamine-953Xoxidase-inhibitors-revisited|pmidlanguage=2035713en}}</ref> Sehubungan dengan antidepresan trisiklik, hanyaagen klomipraminini dansebaiknya imipramintidak yangdigunakan memilikibersamaan risikodengan MAO inhibitor atau SSRI karena penggunaan bersamaan dapat menyebabkanmemicu sindrom serotonin.<ref>{{Cite journalbook|last=GillmanMoraczewski|first=P. KenJordan|datelast2=2006-06-01Aedma|titlefirst2=AKapil review of serotonin toxicity data: implications for the mechanisms of antidepressant drug actionK.|date=2022|url=httpshttp://pubmedwww.ncbi.nlm.nih.gov/16460699books/NBK557791/|journaltitle=BiologicalTricyclic PsychiatryAntidepressants|volumelocation=59Treasure Island (FL)|issuepublisher=11|pages=1046–1051|doi=10.1016/j.biopsych.2005.11.016|issn=0006-3223StatPearls Publishing|pmid=1646069932491723}}</ref>

Banyak obat disalah kira dapat menyebabkan sindrom serotonin, misalnya beberapa publikasi melaporkan kasus antipsikotik atipikal dikaitkan dengan sindrom serotonin; tetapi tampaknya obat tersebut tidak mungkin menyebabkan sindrom serotonin berdasarkan pendekatan farmakologinya.<ref>{{Cite journal|last=Isbister|first=Geoffrey K.|last2=Downes|first2=Fiona|last3=Whyte|first3=Ian M.|date=2003-04|title=Olanzapine and serotonin toxicity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12667176|journal=Psychiatry and Clinical Neurosciences|volume=57|issue=2|pages=241–242|doi=10.1046/j.1440-1819.2003.01110.x|issn=1323-1316|pmid=12667176}}</ref> [[Mirtazapin]] juga dipercaya tidakdilaporkan memiliki efek serotonergik yangjika signifikandigunakan bersamaan dengan obat lain.<ref>{{Cite journal|last=GillmanMartin-Lazaro|first=P.Juan KenF|date=20062017-02-0328|title=A systematicDangerous review of the serotonergic effects of mirtazapine in humansTriad: implicationsSertraline, forMirtazapine itsand dual action statusMethadone|url=https://pubmedclinmedjournals.ncbiorg/articles/cmrcr/clinical-medical-reviews-and-case-reports-cmrcr-4-154.nlm.nih.gov/16342227php?jid=cmrcr|journal=HumanClinical Medical Reviews and Case PsychopharmacologyReports|volume=214|issue=2|pages=117–125|doi=10.100223937/hup.750|issn=08852378-6222|pmid=163422273656/1410154}}</ref> [[Bupropion]] juga telah disarankan dapat menyebabkan sindrom serotonin,<ref>{{Cite journal|last=Munhoz|first=Renato P.|date=2004-09|title=Serotonin syndrome induced by a combination of bupropion and SSRIs|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15602102|journal=Clinical Neuropharmacology|volume=27|issue=5|pages=219–222|doi=10.1097/01.wnf.0000142754.46045.8c|issn=0362-5664|pmid=15602102}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Thorpe|first=Elizabeth L.|last2=Pizon|first2=Anthony F.|last3=Lynch|first3=Michael J.|last4=Boyer|first4=Jessica|date=2010-06|title=Bupropion induced serotonin syndrome: a case report|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20238197|journal=Journal of Medical Toxicology: Official Journal of the American College of Medical Toxicology|volume=6|issue=2|pages=168–171|doi=10.1007/s13181-010-0021-x|issn=1556-9039|pmc=3550303|pmid=20238197}}</ref> tetapi karena tidak ada bukti bahwa obat memiliki aktivitas serotonergik yang signifikan, diperkirakan tidak mungkin untuk menghasilkan sindrom tersebut.<ref>{{Cite journal|last=Gillman|first=P. Ken|date=2010-06|title=Bupropion, bayesian logic and serotonin toxicity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20440594|journal=Journal of Medical Toxicology: Official Journal of the American College of Medical Toxicology|volume=6|issue=2|pages=276–277|doi=10.1007/s13181-010-0084-8|issn=1556-9039|pmc=3550296|pmid=20440594}}</ref> Pada 2006, [[Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat]] mengeluarkan peringatan bahwa penggunaan kombinasi SSRI atau SNRI dan obat triptan atau sibutramin berpotensi menyebabkan kasus sindrom serotonin yang parah. Namun, ini menjadi subjek perdebatan oleh peneliti lain karena tidak ada kasus yang dilaporkan oleh FDA yang memenuhi kriteria Hunter untuk sindrom serotonin.<ref>{{Cite journal|last=Evans|first=Randolph W.|date=2007-09-05|title=The FDA alert on serotonin syndrome with combined use of SSRIs or SNRIs and Triptans: an analysis of the 29 case reports|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18092054|journal=MedGenMed: Medscape General Medicine|volume=9|issue=3|pages=48|issn=1531-0132|pmc=2100123|pmid=18092054}}</ref> Namun, ini menjadi subjek perdebatan oleh peneliti lain karena tidak ada kasus yang dilaporkan oleh FDA yang memenuhi kriteria Hunter untuk sindrom serotonin.<ref>{{Cite journal|last=Wenzel|first=Richard G.|last2=Tepper|first2=Stewart|last3=Korab|first3=William E.|last4=Freitag|first4=Fredrick|date=2008-11|title=Serotonin syndrome risks when combining SSRI/SNRI drugs and triptans: is the FDA's alert warranted?|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18957623|journal=The Annals of Pharmacotherapy|volume=42|issue=11|pages=1692–1696|doi=10.1345/aph.1L260|issn=1542-6270|pmid=18957623}}</ref> Namun kondisi tersebut terjadi dalam situasi klinis yang mengejutkan, dan karena variasi fenotipik di antara individu, telah dikaitkan dengan obat-obatan tak terduga, termasuk mirtazapin.<ref>{{Cite journal|last=Duggal|first=Harprret S.|last2=Fetchko|first2=Joseph|date=2002-04|title=Serotonin syndrome and atypical antipsychotics|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11925312|journal=The American Journal of Psychiatry|volume=159|issue=4|pages=672–673|doi=10.1176/appi.ajp.159.4.672-a|issn=0002-953X|pmid=11925312}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Gillman|first=Peter K.|date=2005-06-09|title=The serotonin syndrome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15948272|journal=The New England Journal of Medicine|volume=352|issue=23|pages=2454–2456; author reply 2454–2456|issn=1533-4406|pmid=15948272}}</ref>

Risiko relatif dan tingkat keparahan efek samping serotonergik dan toksisitas serotonin, dengan obat tunggal dan kombinasi, merupakan hal yang kompleks. Sindrom serotonin telah dilaporkan pada pasien dari segala usia, termasuk pada orang tua, anak-anak, dan bahkan bayi baru lahir karena paparan di dalam [[rahim]].<ref>{{Cite journal|last=Laine|first=Kari|last2=Heikkinen|first2=Tuija|last3=Ekblad|first3=Ulla|last4=Kero|first4=Pentti|date=2003-07|title=Effects of exposure to selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy on serotonergic symptoms in newborns and cord blood monoamine and prolactin concentrations|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12860776|journal=Archives of General Psychiatry|volume=60|issue=7|pages=720–726|doi=10.1001/archpsyc.60.7.720|issn=0003-990X|pmid=12860776}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Mackay|first=F. J.|last2=Dunn|first2=N. R.|last3=Mann|first3=R. D.|date=1999-11|title=Antidepressants and the serotonin syndrome in general practice|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10818650|journal=The British Journal of General Practice: The Journal of the Royal College of General Practitioners|volume=49|issue=448|pages=871–874|issn=0960-1643|pmc=1313555|pmid=10818650}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Isbister|first=G. K.|last2=Dawson|first2=A.|last3=Whyte|first3=I. M.|last4=Prior|first4=F. H.|last5=Clancy|first5=C.|last6=Smith|first6=A. J.|date=2001-09|title=Neonatal paroxetine withdrawal syndrome or actually serotonin syndrome?|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11561552|journal=Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition|volume=85|issue=2|pages=F147–148|doi=10.1136/fn.85.2.f145g|issn=1359-2998|pmc=1721292|pmid=11561552}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Gill|first=M.|last2=LoVecchio|first2=F.|last3=Selden|first3=B.|date=1999-04|title=Serotonin syndrome in a child after a single dose of fluvoxamine|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10092727|journal=Annals of Emergency Medicine|volume=33|issue=4|pages=457–459|doi=10.1016/s0196-0644(99)70313-6|issn=0196-0644|pmid=10092727}}</ref> Toksisitas serotonergik SSRI meningkat dengan dosis, tetapi bahkan dalam dosis berlebih itu tidak cukup untuk menyebabkan kematian akibat sindrom serotonin pada orang dewasa yang sehat.<ref>{{Cite journal|last=Isbister|first=Geoffreyname K.|last2=Bowe|first2=Steven J.|last3=Dawson|first3=Andrew|last4=Whyte|first4=Ian M.|date=2004|title=Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose|url=https:Foong//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15362595|journal=Journal of Toxicology. Clinical Toxicology|volume=42|issue=3|pages=277–285|doi=10.1081/clt-120037428|issn=0731-3810|pmid=15362595}}</ref><ref>{{Cite journal|date=2002-01|title=2002 North American Congress of Clinical Toxicology Annual Meeting - Platform Session I, Acute Care Toxicology, Abstracts 1–4|url=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1081/CLT-120016859|journal=Journal of Toxicology: Clinical Toxicology|language=en|volume=40|issue=5|pages=599–601|doi=10.1081/CLT-120016859|issn=0731-3810}}</ref> Peningkatan serotonin SSP biasanya hanya akan mencapai tingkat yang berpotensi fatal ketika obat-obatan dengan mekanisme aksi yang berbeda digunakan bersama-sama.

[[Serotonin]] adalah [[neurotransmitter]] yang terlibat dalam beberapa [[proses biologis]] yang kompleks termasuk agresi, nyeri, tidur, nafsu makan, kecemasan, depresi, migrain, dan muntah.<ref name = Dunkley>{{Cite journal|last=Dunkley|first=E. J. C.|last2=Isbister|first2=G. K.|last3=Sibbritt|first3=D.|last4=Dawson|first4=A. H.|last5=Whyte|first5=I. M.|date=2003-09|title=The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12925718|journal=QJM: monthly journal of the Association of Physicians|volume=96|issue=9|pages=635–642|doi=10.1093/qjmed/hcg109|issn=1460-2725|pmid=12925718}}</ref> Pada manusia, efek kelebihan serotonin pertama kali dicatat pada tahun 1960 pada pasien yang menerima inhibitor monoamin oksidase (MAOI) dan [[triptofan]].<ref>{{Cite journal|last=OatesScotton|first=William J. A.|last2=SjoerdsmaHill|first2=ALisa J.|last3=Williams|first3=Adrian C.|last4=Barnes|first4=Nicholas M.|date=1960-122019|title=NeurologicSerotonin effectsSyndrome: ofPathophysiology, tryptophanClinical inFeatures, patientsManagement, receivingand aPotential monoamineFuture oxidase inhibitorDirections|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1373013831523132|journal=NeurologyInternational journal of tryptophan research: IJTR|volume=1012|pages=1076–10781178646919873925|doi=10.12121177/wnl.10.12.10761178646919873925|issn=00281178-38786469|pmc=6734608|pmid=1373013831523132}}</ref> Sindrom ini disebabkan oleh peningkatan serotonin di [[sistem saraf pusat]] (SSP).<ref name = Boyer/> Awalnya diduga bahwa agonis reseptor 5-HT_1A pada inti abu-abu pusat dan medula otak bertanggung jawab untuk pengembangan sindrom serotonin. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa overstimulasi terutama reseptor 5-HT_2A berkontribusi secara nyata terhadap kondisi ini. Reseptor 5-HT_1A mungkin masih berkontribusi melalui interaksi farmakodinamik dengan peningkatan konsentrasi sinaptik dari agonis serotonin menjenuhkan semua subtipe reseptor. Selain itu, hiperaktivitas noradrenergik SSP dapat memainkan peran karena konsentrasi [[noradrenalin|norepinefrin]] SSP meningkat pada sindrom serotonin. Antagonis reseptor NMDA dan [[ Asam gamma-aminobutirat|GABA]] juga diduga mempengaruhi perkembangan sindrom ini. Sindrom serotonin lebih menonjol setelah dosis supra-terapeutik dan [[overdosis]].<ref>{{Cite journal|last=Whyte|first=I. M.|last2=Dawson|first2=A. H.|last3=Buckley|first3=N. A.|date=2003-05|title=Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12702786|journal=QJM: monthly journal of the Association of Physicians|volume=96|issue=5|pages=369–374|doi=10.1093/qjmed/hcg062|issn=1460-2725|pmid=12702786}}</ref>

Tidak ada tes khusus untuk sindrom serotonin. Diagnosis dilakukan dengan observasi gejala dan pemeriksaan riwayat orang tersebut. Beberapa kriteria telah diusulkan, denganseperti kriteriaklasifikasi evaluasiSternbach, pertamaRadomski, diperkenalkandan pada 1991 oleh Harvey SternbachHunter.<ref>{{Cite journal|last=HegerlWerneke|first=U.Ursula|last2=BottlenderJamshidi|first2=R.Fariba|last3=GallinatTaylor|first3=JDavid M.|last4=KussOtt|first4=H. J.|last5=Ackenheil|first5=M.|last6=Möller|first6=H. J.Michael|date=19982016-07-12|title=TheConundrums in neurology: diagnosing serotonin syndrome scale:- firsta resultsmeta-analysis onof validitycases|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/968491927406219|journal=EuropeanBMC Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscienceneurology|volume=248|issue=216|pages=96–10397|doi=10.10071186/s004060050024s12883-016-0616-1|issn=09401471-13342377|pmc=4941011|pmid=968491927406219}}</ref> Para peneliti kemudian mengembangkan Aturan Keputusan Kriteria Toksisitas Hunter, yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih baik, masing-masing 84% dan 97%, bila dibandingkan dengan standar emas diagnosis oleh ahli toksikologi medis.<Ref name = Boyer/><Ref name = Dunkley/>

Setelah penghentian obat serotonergik, sebagian besar kasus sindrom serotonin sembuh dalam waktu 24 jam,<ref name = Ables/> meskipun dalam beberapa kasus [[delirium]] dapat bertahan selama beberapa hari.<ref>{{Cite journal|last=Sternbach|first=H.|date=1991-06|title=Thename serotonin syndrome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2035713|journal=The American Journal of Psychiatry|volume=148|issue=6|pages=705–713|doi=10.1176Ables/ajp.148.6.705|issn=0002-953X|pmid=2035713}}</ref> Gejala biasanya bertahan untuk jangka waktu yang lebih lama pada pasien yang memakai obat yang memiliki [[waktu paruh]] eliminasi yang lama, metabolit aktif, atau durasi kerja yang berkepanjangan.<ref name = Boyer/>

Studi epidemiologis sindrom serotonin sulit dilakukan karena banyak dokter tidak menyadari diagnosisnya atau mereka mungkin melewatkan sindrom tersebut karena manifestasinya yang bervariasi.<ref name = Boyer>{{Cite journal|last=Wang|first=Robert Z.|last2=Vashistha|first2=Vishal|last3=Kaur|first3=Sukhdeep|last4=Houchens|first4=Nathan W.|date=2016-11|title=Serotonin syndrome: Preventing, recognizing, and treating it|url=https://www.ccjm.org//lookup/doi/10.3949/ccjm.83a.15129|journal=Cleveland Clinic Journal of Medicine|language=en|volume=83|issue=11|pages=810–816|doi=10.3949/ccjm.83a.15129|issn=0891-1150}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Sampson|first=E.|last2=Warner|first2=J. P.|date=1999-11|title=Serotonin syndrome: potentially fatal but difficult to recognize|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10818648|journal=The British Journal of General Practice: The Journal of the Royal College of General Practitioners|volume=49|issue=448|pages=867–868|issn=0960-1643|pmc=1313553|pmid=10818648}}</ref> Pada 1998, sebuah survei yang dilakukan di Inggris menemukan bahwa 85% dari [[dokter umum]] yang meresepkan antidepresan nefazodon tidak menyadari sindrom serotonin.<ref name = Mackay>{{Cite journal|last=Mackay|first=F. J.|last2=Dunn|first2=N. R.|last3=Mann|first3=R. D.|date=1999-11|title=Antidepressants and the serotonin syndrome in general practice|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10818650|journal=The British Journal of General Practice: The Journal of the Royal College of General Practitioners|volume=49|issue=448|pages=871–874|issn=0960-1643|pmc=1313555|pmid=10818650}}</ref> Insiden sindrom serotonin meningkat dikarenakan ada banyak obat pro-serotonergik (obat yang meningkatkan kadar serotonin) yang saat ini digunakan dalam praktik klinis.<ref name = Graudins>{{Cite journal|last=Graudins|first=A.|last2=Stearman|first2=A.|last3=Chan|first3=B.|date=1998-07|title=Treatment of the serotonin syndrome with cyproheptadine|url=https:Ables//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9696181|journal=The Journal of Emergency Medicine|volume=16|issue=4|pages=615–619|doi=10.1016/s0736-4679(98)00057-2|issn=0736-4679|pmid=9696181}}</ref> Satu penelitian surveilans pascapemasaran mengidentifikasi insiden 0,4 kasus per 1000 pasien-bulan untuk pasien yang memakai nefazodon.<ref name = Mackay/> Selain itu, sekitar 14 hingga 16 persen orang yang overdosis SSRI diperkirakan mengembangkan sindrom serotonin.<ref name = Isbister>{{Cite journal|last=Hawton|first=Keith|last2=Bergen|first2=Helen|last3=Simkin|first3=Sue|last4=Cooper|first4=Jayne|last5=Waters|first5=Keith|last6=Gunnell|first6=David|last7=Kapur|first7=Navneet|date=2010-05|title=Toxicity of antidepressants: rates of suicide relative to prescribing and non-fatal overdose|url=https://www.cambridge.org/core/product/identifier/S000712500025246X/type/journal_article|journal=British Journal of Psychiatry|language=en|volume=196|issue=5|pages=354–358|doi=10.1192/bjp.bp.109.070219|issn=0007-1250|pmc=PMC2862059|pmid=20435959}}</ref>