Sinarizin: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: halaman dengan galat kutipan Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
−Kategori:Antihistamin; + 3 Kategori; ±Kategori:Obat→Kategori:Penghalang saluran kalsium menggunakan HotCat |
||
| (9 revisi perantara oleh satu pengguna lainnya tidak ditampilkan) | |||
Baris 7:
<!--Clinical data-->
| tradename = Narmig, Stugeron, Stunarone, Cinarin, dll
| Drugs.com = {{drugs.com|international|cinnarizine}}
| pregnancy_US =
Baris 71:
==Efek Samping==
Efek samping yang dialami saat mengonsumsi sinarizin berkisar dari yang ringan hingga yang cukup parah. Kemungkinan efek samping termasuk parkinsonisme akibat obat,<ref name="Teive" /> mengantuk, berkeringat, mulut kering, sakit kepala, masalah kulit, lesu, iritasi saluran cerna, reaksi hipersensitivitas, masalah pergerakan, kekakuan otot, dan tremor.<ref name="NHS" /> Karena sinarizin dapat menyebabkan kantuk dan penglihatan kabur, penting bagi pengguna untuk memerhatikan kenormalan reaksi sebelum mengemudi, mengoperasikan mesin, atau melakukan pekerjaan lain yang dapat berbahaya jika mereka tidak sepenuhnya waspada atau tidak dapat melihat dengan baik.<ref name="Nicholson" />
Sinarizin menyebabkan parkinsonisme akut dan kronis karena afinitasnya terhadap reseptor D2,<ref name="Teive" /> yang secara kuat membantah kegunaan sebenarnya untuk meningkatkan kesehatan neurologis. Efek antagonis sinarizin terhadap reseptor dopamin D2 di striatum menyebabkan gejala depresi, tremor, kekakuan otot, tardive diskinesia, dan [[akatisia]]. 17 dari 100 kasus parkinsonisme baru dikaitkan dengan pemberian sinarizin atau flunarizin.<ref name="Terland" /> Parkinsonisme yang disebabkan oleh obat-obatan adalah penyebab utama kedua dari parkinsonisme.<ref name="Teive" /> Bukti menunjukkan bahwa ini adalah salah satu metabolit sinarizin, yakni C-2, yang memiliki peran aktif dalam berkontribusi terhadap perkembangan parkinsonisme akibat obat.<ref name="Kariya" /> Orang-orang yang paling berisiko adalah pasien lanjut usia, khususnya wanita, dan pasien yang telah mengonsumsi obat dalam jangka waktu yang lebih lama.<ref name="Fabiani" /> Ada juga bukti bahwa pasien dengan riwayat keluarga [[Parkinson]] atau kecenderungan genetik terhadap penyakit ini lebih mungkin mengembangkan bentuk penyakit ini yang disebabkan oleh obat sebagai akibat dari pengobatan sinarizin.<ref>{{cite journal | vauthors = Serrano A, Menéndez J, Casarejos MJ, Solano RM, Gallego E, Sánchez M, Mena MA, García de Yebenes J | display-authors = 6 | title = Effects of cinnarizine, a calcium antagonist that produces human parkinsonism, in parkin knock out mice | journal = Neuropharmacology | volume = 49 | issue = 2 | pages = 208–219 | date = August 2005 | pmid = 15993444 | doi = 10.1016/j.neuropharm.2005.03.003 | s2cid = 41909759 }}</ref>
Selain memusuhi reseptor D2, pengobatan dengan sinarizin menyebabkan berkurangnya [[dopamin]] dan serotonin prasinaptik, serta perubahan transpor dopamin vesikular. Pengobatan kronis dengan sinarizin membangun konsentrasi obat yang cukup tinggi sehingga mengganggu gradien elektrokimia proton yang diperlukan untuk mengemas dopamin ke dalam vesikel. Sinarizin, pKa = 7.4, bertindak sebagai protonofor, yang mencegah produksi gradien elektrokimia yang bergantung pada MgATP yang penting untuk pengangkutan dan penyimpanan dopamin ke dalam vesikel, dan dengan demikian menurunkan tingkat dopamin di neuron ganglia basal dan menyebabkan gejala Parkinson.<ref name="Terland" />
Beberapa kasus overdosis sinarizin pada anak dan dewasa telah dilaporkan dengan efek termasuk berbagai gejala seperti mengantuk, koma, muntah, [[hipotonia]], pingsan, dan kejang.<ref>{{cite journal | vauthors = Turner D, Lurie Y, Finkelstein Y, Schmid T, Gopher A, Kleid D, Bentur Y | title = Pediatric cinnarizine overdose and toxicokinetics | journal = Pediatrics | volume = 117 | issue = 5 | pages = e1067–9 | date = May 2006 | pmid = 16636115 | doi = 10.1542/peds.2005-2059 | url = http://intl-pediatrics.aappublications.org/content/117/5/e1067.full.pdf | citeseerx = 10.1.1.566.5819 | s2cid = 11045925 }}</ref> Komplikasi kognitif kemungkinan besar disebabkan oleh efek antihistaminik sinarizin, sedangkan efek motorik disebabkan oleh sifat antidopaminergik. Dalam kasus overdosis, pasien harus dibawa ke dan diobservasi di rumah sakit untuk mengetahui potensi komplikasi neurologis.
==Farmakokinetik==
Sinarizin paling sering dikonsumsi secara oral, dalam bentuk tablet, dengan frekuensi dan jumlah dosis yang bervariasi tergantung alasan minum obat. Setelah tertelan, zat tersebut diserap cukup cepat dan mencapai konsentrasi plasma puncak dalam 1-3 jam pasca pemberian.<ref>
{{cite journal | vauthors = Spagnoli A, Tognoni G | title = 'Cerebroactive' drugs. Clinical pharmacology and therapeutic role in cerebrovascular disorders | journal = Drugs | volume = 26 | issue = 1 | pages = 44–69 | date = July 1983 | pmid = 6349963 | doi = 10.2165/00003495-198326010-00003 | s2cid = 46985958 | doi-access = free }}</ref><ref name="Castaneda">{{cite journal | vauthors = Castañeda-Hernández G, Vargas-Alvarado Y, Aguirre F, Flores-Murrieta FJ | title = Pharmacokinetics of cinnarizine after single and multiple dosing in healthy volunteers | journal = Arzneimittel-Forschung | volume = 43 | issue = 5 | pages = 539–42 | date = May 1993 | pmid = 8328998 }}</ref><ref name="Nowacka">{{cite journal | vauthors = Nowacka-Krukowska H, Rakowska M, Neubart K, Kobylińska M | title = High-performance liquid chromatographic assay for cinnarizine in human plasma | journal = Acta Poloniae Pharmaceutica | volume = 64 | issue = 5 | pages = 407–11 | year = 2007 | pmid = 18540159 }}</ref> [[Cmax]], tingkat maksimum obat di area yang diuji (biasanya plasma darah), telah diukur sebesar 275 ± 36 ng/mL; t<sub>max</sub>, waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum, adalah 3,0 ± 0,5 jam.<ref name="Castaneda" /> AUC<sub>∞</sub>, yang dapat digunakan untuk memperkirakan [[bioavailabilitas]], adalah 4437 ± 948 ng·h/mL.<ref name="Castaneda" /> Waktu paruh eliminasi bervariasi antara 3,4–60 jam, bergantung pada usia.<ref name="Nowacka" /> Namun, rata-rata waktu paruh terminal untuk subjek sukarelawan muda yang diberikan 75 mg sinarizin, ditemukan 23,6 ± 3,2 jam.<ref name="Castaneda" />
Sebuah penelitian yang memberikan sinarizin dosis 75 mg, dua kali sehari selama dua belas hari, kepada sukarelawan sehat, mengamati bahwa sinarizin memang terakumulasi di dalam tubuh, dengan faktor akumulasi kondisi tetap sebesar 2,79 ± 0,23.<ref name="Castaneda" /> Namun, AUC<sub>T</sub> untuk jangka waktu tersebut (T=12 hari) tidak berbeda nyata dengan AUC<sub>∞</sub> yang diperkirakan dari pemberian dosis tunggal. Sebagai senyawa basa yang sangat lemah dan juga [[Lipofilitas|lipofilik]] dengan kelarutan dalam air yang rendah, sinarizin mampu melewati [[sawar darah otak]] melalui difusi sederhana.<ref>{{cite journal | vauthors = Kornhuber J, Henkel AW, Groemer TW, Städtler S, Welzel O, Tripal P, Rotter A, Bleich S, Trapp S | title = Lipophilic cationic drugs increase the permeability of lysosomal membranes in a cell culture system | journal = Journal of Cellular Physiology | volume = 224 | issue = 1 | pages = 152–64 | date = July 2010 | pmid = 20301195 | doi = 10.1002/jcp.22112 | s2cid = 25095807 }}</ref><ref name="Kalava">{{cite journal| vauthors = Kalava SB, Demirel M, Yazan Y |title=Physicochemical characterization and dissolution properties of cinnarizine solid dispersions |language=tr |journal= Turish Journal of Pharmaceutical Sciences |year=2005 |volume=2 |issue=2 |pages=51–62 }}</ref> Karena sifat inilah ia mampu memberikan efeknya pada aliran darah otak di otak.<ref>{{cite journal | vauthors = Emanuel MB | title = Specific calcium antagonists in the treatment of peripheral vascular disease | journal = Angiology | volume = 30 | issue = 7 | pages = 454–69 | date = July 1979 | pmid = 464337 | doi = 10.1177/000331977903000704 | s2cid = 38239037 }}</ref>
Bioavailabilitas sinarizin yang diberikan secara oral biasanya rendah dan bervariasi karena tingginya insiden degradasi.<ref name="Kalava" /> Namun, telah ditemukan bahwa ketika diberikan secara intravena dalam emulsi lipid, farmakokinetik dan distribusi jaringan yang lebih baik dapat dicapai. Pemberian emulsi lipid memiliki [[Area di bawah kurva|AUC]] yang lebih tinggi dan pembersihan yang lebih rendah dibandingkan bentuk larutan, yang berarti terdapat peningkatan bioavailabilitas sinarizin, yang memungkinkan peningkatan efek terapeutik. Farmakokinetik plasma sinarizin yang diberikan secara intravena mengikuti model tiga kompartemen, pertama dengan fase distribusi cepat, diikuti dengan fase distribusi lebih lambat, dan diakhiri dengan eliminasi sangat lambat. V<sub>ss</sub> (volume distribusi nyata keadaan tunak) untuk pemberian emulsi lipid adalah 2× lebih rendah (6,871 ± 1,432 L/kg) dibandingkan dengan sinarizin yang diberikan dalam larutan (14,018 ± 5,598 L/kg) dan ditemukan bahwa secara signifikan lebih sedikit sinarizin yang diserap ke dalam paru-paru dan otak dalam kondisi emulsi lipid.<ref name="Shi">{{cite journal | vauthors = Shi S, Chen H, Lin X, Tang X | title = Pharmacokinetics, tissue distribution and safety of cinnarizine delivered in lipid emulsion | journal = International Journal of Pharmaceutics | volume = 383 | issue = 1–2 | pages = 264–70 | date = January 2010 | pmid = 19770029 | doi = 10.1016/j.ijpharm.2009.09.025 }}</ref> Hal ini penting karena akan mengurangi kemungkinan efek samping toksik pada sistem saraf pusat.
==Farmakodinamik==
Sinarizin diklasifikasikan sebagai antagonis selektif saluran ion kalsium yang dioperasikan dengan tegangan tipe T, karena pengikatannya memblokir saluran dan membuatnya tetap inert.<ref name="Deka">{{cite journal|last=Deka|first=C.V.R.|title=Role of Cinnarizine in Peripheral Vertigo|journal=Vertigo Viewpoint|year=2006|volume=4|issue=1|pages=2–4}}</ref><ref name="Fabiani">{{cite journal | vauthors = Fabiani G, Pastro PC, Froehner C | title = Parkinsonism and other movement disorders in outpatients in chronic use of cinnarizine and flunarizine | journal = Arquivos de Neuro-Psiquiatria | volume = 62 | issue = 3B | pages = 784–8 | date = September 2004 | pmid = 15476069 | doi = 10.1590/S0004-282X2004000500008 | doi-access = free }}</ref> Ia memiliki nilai K<sub>i</sub> (konstanta penghambatan) sebesar 22 nM.<ref>{{cite journal | vauthors = Klein M, Musacchio JM | title = High affinity dextromethorphan binding sites in guinea pig brain. Effect of sigma ligands and other agents | journal = The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics | volume = 251 | issue = 1 | pages = 207–15 | date = October 1989 | pmid = 2477524 }}</ref> Ia juga diketahui memiliki efek antihistaminik, antiserotoninergik, dan antidopaminergik,<ref name="Fabiani" /> mengikat reseptor histamin H1, dan reseptor dopaminergik (D2).<ref name="Kariya">{{cite journal | vauthors = Kariya S, Isozaki S, Masubuchi Y, Suzuki T, Narimatsu S | title = Possible pharmacokinetic and pharmacodynamic factors affecting parkinsonism inducement by cinnarizine and flunarizine | journal = Biochemical Pharmacology | volume = 50 | issue = 10 | pages = 1645–50 | date = November 1995 | pmid = 7503767 | doi = 10.1016/0006-2952(95)02057-8 }}</ref> IC<sub>50</sub> (konsentrasi penghambatan setengah maksimal) sinarizin untuk penghambatan kontraksi otot polos adalah 60 mM<ref>{{cite journal | vauthors = Silver PJ, Dachiw J, Ambrose JM, Pinto PB | title = Effects of the calcium antagonists perhexiline and cinnarizine on vascular and cardiac contractile protein function | journal = The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics | volume = 234 | issue = 3 | pages = 629–35 | date = September 1985 | pmid = 3162016 }}</ref> dan telah terbukti bahwa obat ini lebih disukai berikatan dengan saluran kalsium targetnya ketika saluran tersebut berada dalam keadaan terbuka, dibandingkan dengan konformasi tertutup.<ref>{{cite journal | vauthors = López MG, Moro MA, Castillo CF, Artalejo CR, García AG | title = Variable, voltage-dependent, blocking effects of nitrendipine, verapamil, diltiazem, cinnarizine and cadmium on adrenomedullary secretion | journal = British Journal of Pharmacology | volume = 96 | issue = 3 | pages = 725–31 | date = March 1989 | pmid = 2720300 | pmc = 1854390 | doi = 10.1111/j.1476-5381.1989.tb11874.x }}</ref> Dalam pengobatan mual dan mabuk gerak, sebelumnya ada hipotesis bahwa sinarizin memberikan efeknya dengan menghambat arus kalsium dalam saluran gerbang tegangan pada [[sel rambut]] vestibular tipe II di telinga bagian dalam.<ref name="Arab" /> Namun, bukti yang lebih baru mendukung gagasan bahwa pada tingkat farmakologis yang relevan (0,3-0,5 [[Mikrometer|μM]]), sinarizin tidak mengurangi vertigo vestibular dengan memblokir saluran [[kalsium]], melainkan dengan menghambat arus [[kalium]] (K<sup>+</sup>) yang diaktifkan oleh peningkatan tekanan hidrostatik pada sel-sel rambut. Memang benar bahwa sinarizin juga menghilangkan arus kalsium dalam sel rambut vestibular; hanya saja hal ini hanya terjadi pada konsentrasi obat yang lebih tinggi (3 μM).<ref name="Haasler">{{cite journal | vauthors = Haasler T, Homann G, Duong Dinh TA, Jüngling E, Westhofen M, Lückhoff A | title = Pharmacological modulation of transmitter release by inhibition of pressure-dependent potassium currents in vestibular hair cells | journal = Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology | volume = 380 | issue = 6 | pages = 531–8 | date = December 2009 | pmid = 19830405 | doi = 10.1007/s00210-009-0463-3 | s2cid = 1845935 }}</ref> Penghambatan arus ini berfungsi untuk mengurangi vertigo dan mual akibat gerakan dengan meredam reaktivitas berlebihan sel-sel rambut vestibular, yang mengirimkan informasi tentang keseimbangan dan gerakan ke otak.
{| class="wikitable"
|-
! Aksi sinarizin !! Target Aksi
|-
| Antagonis saluran ion kalsium || Saluran kalsium tipe T
|-
| Antihistaminik || Reseptor H1
|-
| Antiserotonergic || Reseptor 5-HT<sub>2</sub><ref>{{cite journal | vauthors = Pukhal'skaya TG, Kolosova OA, Men'shikov MY, Vein AM | title = Effects of calcium antagonists on serotonin-dependent aggregation and serotonin transport in platelets of patients with migraine | journal = Bulletin of Experimental Biology and Medicine | volume = 130 | issue = 7 | pages = 633–5 | date = July 2000 | pmid = 11140571 | doi = 10.1007/BF02682090 | s2cid = 2173191 }}</ref>
|-
| Antidopaminergik || Reseptor D2
|}
==Eliminasi==
Setelah pemberian, sinarizin dimetabolisme sepenuhnya di dalam tubuh dan metabolitnya dieliminasi sepertiganya melalui urin dan dua pertiganya melalui feses.<ref name="Deka" />
Baris 78 ⟶ 108:
==Referensi==
{{Reflist}}
[[Kategori:
[[Kategori:
[[Kategori:Siklizina]]
[[Kategori:Ligan reseptor sigma]]
[[Kategori:Janssen Pharmaceutica]]
==Pranala Luar==
{{commonscatinline}}
| |||