Noskapin: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
||
| (20 revisi perantara oleh 2 pengguna tidak ditampilkan) | |||
Baris 15:
| bioavailability = ~30%
| metabolism =
| elimination_half-life = 1,5 – 4
| excretion =
<!--Identifiers-->
Baris 50:
==Kegunaan dalam Medis==
Noskapin sering digunakan sebagai obat [[antitusif]].<ref>{{cite journal | vauthors = Singh H, Singh P, Kumari K, Chandra A, Dass SK, Chandra R | title = A review on noscapine, and its impact on heme metabolism | journal = Current Drug Metabolism | volume = 14 | issue = 3 | pages = 351–360 | date = March 2013 | pmid = 22935070 | doi = 10.2174/1389200211314030010 }}</ref> Namun, pedoman Belanda tahun 2012 tidak merekomendasikan penggunaannya untuk [[batuk]] [[akut]].<ref>{{cite journal | vauthors = Verlee L, Verheij TJ, Hopstaken RM, Prins JM, Salomé PL, Bindels PJ | title = [Summary of NHG practice guideline 'Acute cough'] | journal = Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde | volume = 156 | pages = A4188 | date = 2012 | pmid = 22917039 }}</ref>
==Efek Samping==
*[[Mual]]
*[[Muntah]]
*[[Ataksia]]
*[[Halusinasi]] (pendengaran dan visual)
*[[Disfungsi seksual]]
*[[Hiperplasia prostat jinak]]
*[[Anoreksia]]
*[[Midriasis]]
*[[Takikardia]]
*[[Tremor]] dan [[spasmofili]] otot
*Sakit dada
*Peningkatan kewaspadaan
*Hilangnya rasa kantuk
*Hilangnya penglihatan stereoskopis
==Interaksi==
Noskapin dapat meningkatkan efek obat penenang terpusat seperti alkohol dan [[Obat tidur|hipnotik]].<ref>{{cite book|title=Austria-Codex|editor=Jasek, W|publisher=Österreichischer Apothekerverlag|location=Vienna|year=2007|edition=2007/2008|isbn=978-3-85200-181-4|language=de}}</ref>
Obat ini tidak boleh dikonsumsi dengan MAOI ([[penghambat oksidase monoamina]]) apa pun, karena efek yang tidak diketahui dan berpotensi fatal dapat terjadi.{{citation needed|date=February 2012}}
Noskapin tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan [[warfarin]] karena efek [[antikoagulan]] warfarin dapat meningkat.<ref>{{cite journal | vauthors = Ohlsson S, Holm L, Myrberg O, Sundström A, Yue QY | title = Noscapine may increase the effect of warfarin | journal = British Journal of Clinical Pharmacology | volume = 65 | issue = 2 | pages = 277–278 | date = February 2008 | pmid = 17875192 | pmc = 2291222 | doi = 10.1111/j.1365-2125.2007.03018.x }}</ref>
==Biosintesis==
[[File:Noscapine Biosynthesis.tif|500px|thumb|Biosintesis Noscapine di ''P. somniferum'']]
Biosintesis noskapin di ''[[Papaver somniferum]]'' dimulai dengan asam korismat, yang disintesis melalui jalur sikimat dari eritrosa 4-fosfat dan [[fosfoenolpiruvat]]. Asam korismat adalah prekursor asam amino [[tirosina]], sumber nitrogen dalam alkaloid benzilisokuinolin. Tirosina dapat mengalami transaminasi yang dimediasi PLP untuk membentuk asam 4-hidroksifenilpiruvat (4-HPP), diikuti oleh dekarboksilasi yang dimediasi TPP untuk membentuk 4-hidroksifenilasetaldehid (4-HPAA). Tirosina juga dapat dihidroksilasi menjadi 3,4-dihidroksifenilalanin ([[levodopa]]), diikuti oleh dekarboksilasi yang dimediasi PLP untuk membentuk [[dopamin]]. Norkoklaurin sintase (NCS) mengkatalisis reaksi Pictet-Spengler antara 4-HPAA dan dopamin untuk mensintesis (S)-norkoklaurin, memberikan perancah benzilisokuinolin yang khas. (S) -Norkoklaurin secara berurutan 6-O-metilasi (6OMT), N-metilasi (CNMT), 3-hidroksilasi (NMCH), dan 4′-O-metilasi (4′OMT), dengan menggunakan kofaktor S- adenosil-metionin (SAM) dan NADP+ masing-masing untuk metilasi dan hidroksilasi. Reaksi ini menghasilkan (S)-retikulin, titik cabang utama dalam biosintesis alkaloid benzilisokuinolin.<ref name="doi:10.1007/s11101-019-09644-w">{{cite journal | vauthors = Singh A, Menéndez-Perdomo IM, Facchini PJ | title=Benzylisoquinoline alkaloid biosynthesis in opium poppy: an update | journal=Phytochemistry Reviews | year=2019 | volume=18 | issue=6 | pages=1457–1482 | doi=10.1007/s11101-019-09644-w| bibcode=2019PChRv..18.1457S | s2cid=208301912 }}</ref>
Sisa dari jalur biosintetik noskapin sebagian besar diatur oleh satu kluster 10 gen biosintetik.<ref name="pmid22653730" /> Gen yang terdiri dari kluster mengkode enzim yang bertanggung jawab atas sembilan dari sebelas transformasi kimia yang tersisa. Pertama, enzim jembatan berberin (BBE), suatu enzim yang tidak dikodekan oleh kluster, membentuk struktur empat cincin yang menyatu dalam (S)-skoulerin. BBE menggunakan O2 sebagai oksidan dan dibantu oleh kofaktor [[flavin adenina dinukleotida]] (FAD). Selanjutnya, O-metiltransferase (SOMT) memetilasi gugus 9-hidroksil. Kanadin sintase (CAS) mengkatalisis pembentukan jembatan metilenadioksi C2-C3 yang unik di (S)-kanadin.<ref name="pmid24316226">{{cite journal | vauthors = Dang TT, Facchini PJ | title = Cloning and characterization of canadine synthase involved in noscapine biosynthesis in opium poppy | journal = FEBS Letters | volume = 588 | issue = 1 | pages = 198–204 | date = January 2014 | pmid = 24316226 | doi = 10.1016/j.febslet.2013.11.037 | s2cid = 26504234 }}</ref> Metilasi N (TNMT) dan dua hidroksilasi (CYP82Y1, CYP82X2) menyusul, masing-masing dibantu oleh SAM dan O2/NADPH. Alkohol C13 kemudian diasetilasi oleh asetiltransferase (AT1) menggunakan [[asetil-KoA]]. [[Enzim]] [[sitokrom P450]] lainnya (CYP82X1) mengkatalisis hidroksilasi C8, dan hemiaminal yang baru terbentuk secara spontan membelah, menghasilkan [[amina]] tersier dan [[aldehid]]. Heterodimer metiltransferase (OMT2:OMT3) mengkatalisis metilasi O yang dimediasi SAM pada C4′.<ref name="pmid29723437">{{cite journal | vauthors = Park MR, Chen X, Lang DE, Ng KK, Facchini PJ | title = Heterodimeric O-methyltransferases involved in the biosynthesis of noscapine in opium poppy | journal = The Plant Journal | volume = 95 | issue = 2 | pages = 252–267 | date = July 2018 | pmid = 29723437 | doi = 10.1111/tpj.13947 | s2cid = 19237801 | doi-access = free }}</ref> Gugus O-asetil kemudian dibelah oleh karboksilesterase (CXE1), menghasilkan [[alkohol]] yang segera bereaksi dengan aldehid C1 di dekatnya untuk membentuk hemiasetal dalam cincin baru beranggota lima. Kontraaktivitas yang nyata antara AT1 dan CXE1 menunjukkan bahwa asetilasi dalam konteks ini digunakan sebagai gugus pelindung, mencegah pembentukan hemiasetal sampai [[ester]] dibelah secara enzimatis.<ref name="pmid25485687">{{cite journal | vauthors = Dang TT, Chen X, Facchini PJ | title = Acetylation serves as a protective group in noscapine biosynthesis in opium poppy | journal = Nature Chemical Biology | volume = 11 | issue = 2 | pages = 104–106 | date = February 2015 | pmid = 25485687 | doi = 10.1038/nchembio.1717 }}</ref> Akhirnya, dehidrogenase rantai pendek (NOS) yang bergantung pada [[Nikotinamida adenina dinukleotida|NAD]]+ mengoksidasi hemiasetal menjadi lakton, menyelesaikan biosintesis noskapin.<ref name="doi:10.1007/s11101-019-09644-w" />
==Mekanisme Kerja==
Efek antitusif noskapin tampaknya terutama dimediasi oleh aktivitas agonis reseptor σ. Bukti mekanisme ini ditunjukkan oleh bukti eksperimental pada tikus besar. Perawatan awal dengan rimkazol, [[antagonis reseptor]] spesifik σ, menyebabkan penurunan aktivitas [[antitusif]] noskapin yang bergantung pada dosis.<ref name="pmid9232674">{{cite journal | vauthors = Kamei J | title = Role of opioidergic and serotonergic mechanisms in cough and antitussives | journal = Pulmonary Pharmacology | volume = 9 | issue = 5–6 | pages = 349–356 | year = 1996 | pmid = 9232674 | doi = 10.1006/pulp.1996.0046 }}</ref> Noskapin dan turunan sintetiknya yang disebut noskapinoid, diketahui berinteraksi dengan mikrotubulus dan menghambat proliferasi sel kanker.<ref>{{cite journal | vauthors = Lopus M, Naik PK | title = Taking aim at a dynamic target: Noscapinoids as microtubule-targeted cancer therapeutics | journal = Pharmacological Reports | volume = 67 | issue = 1 | pages = 56–62 | date = February 2015 | pmid = 25560576 | doi = 10.1016/j.pharep.2014.09.003 | s2cid = 19622488 }}</ref>
==Analisis Struktur==
Cincin [[lakton]] tidak stabil dan terbuka pada media dasar. Reaksi sebaliknya disajikan dalam media asam. Ikatan (C1−C3′) yang menghubungkan dua atom karbon yang aktif secara optik juga tidak stabil. Dalam larutan [[asam sulfat]] encer dan pemanasan, ia terdisosiasi menjadi kotarnin (4-metoksi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioksolo[4,5-g]isokuinolin) dan asam opat (asam 6-formil-2,3-dimetoksibenzoat). Ketika noskapin direduksi dengan [[seng]]/[[Hidrogen klorida|HCl]], ikatan C1−C3′ menjadi jenuh dan molekul terdisosiasi menjadi hidrokotarin (2-hidroksikotarnin) dan mekonin (6,7-dimetoksiisobenzofuran-1(3H)-ona).
==Dalam Budaya Masyarakat==
===Penggunaan rekreasi===
Baris 60 ⟶ 93:
===Noskapin dalam Heroin===
==Penelitian==
===Uji Coba Klinis===
Kemanjuran noskapin dalam pengobatan keganasan [[hematologi]] tertentu telah dieksplorasi di klinik.<ref>{{Cite journal|url=https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00183950?term=noscapine&rank=2|title=Study of Noscapine for Patients With Low Grade Non-Hodgkin's Lymphoma or Chronic Lymphocytic Leukemia Refractory to Chemotherapy|date=May 22, 2014|website=ClinicalTrials.gov}}</ref><ref>{{Cite journal|url=https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00912899?term=noscapine&rank=1|title=A Study of Noscapine HCl (CB3304) in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma|date=October 7, 2016|website=ClinicalTrials.gov}}</ref> Induksi [[poliploidi]] oleh noskapin telah diamati secara ''[[in vitro]]'' pada limfosit manusia pada tingkat dosis tinggi (>30 μM); namun, misalnya paparan sistemik tingkat rendah dengan obat batuk, tampaknya tidak menimbulkan bahaya genotoksik. Mekanisme induksi poliploidi oleh noscapine diduga melibatkan kerusakan [[pemintal kromosom]] atau fusi sel.<ref name="pmid1800895">{{cite journal | vauthors = Mitchell ID, Carlton JB, Chan MY, Robinson A, Sunderland J | title = Noscapine-induced polyploidy in vitro | journal = Mutagenesis | volume = 6 | issue = 6 | pages = 479–486 | date = November 1991 | pmid = 1800895 | doi = 10.1093/mutage/6.6.479 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Schuler M, Muehlbauer P, Guzzie P, Eastmond DA | title = Noscapine hydrochloride disrupts the mitotic spindle in mammalian cells and induces aneuploidy as well as polyploidy in cultured human lymphocytes | journal = Mutagenesis | volume = 14 | issue = 1 | pages = 51–56 | date = January 1999 | pmid = 10474821 | doi = 10.1093/mutage/14.1.51 | doi-access = free }}</ref>
===Rekonstitusi Biosintesis Noskapin===
Banyak enzim dalam jalur biosintetik noskapin dijelaskan dengan penemuan 10 gen "gugus mirip operon" bernama HN1.<ref name="pmid22653730">{{cite journal | vauthors = Winzer T, Gazda V, He Z, Kaminski F, Kern M, Larson TR, Li Y, Meade F, Teodor R, Vaistij FE, Walker C, Bowser TA, Graham IA | display-authors = 6 | title = A Papaver somniferum 10-gene cluster for synthesis of the anticancer alkaloid noscapine | journal = Science | volume = 336 | issue = 6089 | pages = 1704–1708 | date = June 2012 | pmid = 22653730 | doi = 10.1126/science.1220757 | s2cid = 41420733 | bibcode = 2012Sci...336.1704W | doi-access = free }}</ref> Pada tahun 2016, jalur biosintetik noskapin dibentuk kembali dalam sel ragi,<ref>{{cite journal | vauthors = Li Y, Smolke CD | title = Engineering biosynthesis of the anticancer alkaloid noscapine in yeast | journal = Nature Communications | volume = 7 | pages = 12137 | date = July 2016 | pmid = 27378283 | pmc = 4935968 | doi = 10.1038/ncomms12137 | bibcode = 2016NatCo...712137L }}</ref> memungkinkan obat ini disintesis tanpa memerlukan pemanenan dan pemurnian dari bahan tanaman. Pada tahun 2018, seluruh jalur noskapin dibentuk kembali dan diproduksi dalam ragi dari molekul sederhana. Selain itu, ekspresi protein dioptimalkan dalam ragi, memungkinkan produksi noskapin ditingkatkan 18.000 kali lipat.<ref>{{cite journal | vauthors = Li Y, Li S, Thodey K, Trenchard I, Cravens A, Smolke CD | title = Complete biosynthesis of noscapine and halogenated alkaloids in yeast | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 115 | issue = 17 | pages = E3922–E3931 | date = April 2018 | pmid = 29610307 | pmc = 5924921 | doi = 10.1073/pnas.1721469115 | bibcode = 2018PNAS..115E3922L | doi-access = free }}</ref> Diharapkan bahwa teknologi ini dapat digunakan untuk memproduksi alkaloid farmasetikal seperti noskapin yang saat ini dihasilkan dengan hasil yang terlalu rendah dari tumbuhan untuk diproduksi secara massal, sehingga memungkinkannya menjadi obat terapeutik yang dapat dipasarkan.<ref>{{cite journal | vauthors = Kries H, O'Connor SE | title = Biocatalysts from alkaloid producing plants | journal = Current Opinion in Chemical Biology | volume = 31 | pages = 22–30 | date = April 2016 | pmid = 26773811 | doi = 10.1016/j.cbpa.2015.12.006 | doi-access = free | hdl = 21.11116/0000-0002-B92F-A | hdl-access = free }}</ref>
===Turunan Antikanker===
Noskapin sendiri merupakan agen antimitotik, oleh karena itu analognya memiliki potensi besar sebagai obat antikanker baru.<ref name="pmid19149691">{{cite journal | vauthors = Mahmoudian M, Rahimi-Moghaddam P | title = The anti-cancer activity of noscapine: a review | journal = Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery | volume = 4 | issue = 1 | pages = 92–97 | date = January 2009 | pmid = 19149691 | doi = 10.2174/157489209787002524 }}</ref> Analog yang memiliki efek sitotoksik signifikan melalui modifikasi bagian 1,3-benzodioksol telah dikembangkan.<ref name="pmid34159741">{{cite journal | vauthors = Yong C, Devine SM, Abel AC, Tomlins SD, Muthiah D, Gao X, Callaghan R, Steinmetz MO, Prota AE, Capuano B, Scammells PJ | display-authors = 6 | title = 1,3-Benzodioxole-Modified Noscapine Analogues: Synthesis, Antiproliferative Activity, and Tubulin-Bound Structure | journal = ChemMedChem | volume = 16 | issue = 18 | pages = 2882–2894 | date = September 2021 | pmid = 34159741 | doi = 10.1002/cmdc.202100363 | s2cid = 235610355 }}</ref> Demikian pula, turunan N-alkil amina, 1,3-diinil, 9-vinil-fenil dan 9-arilimino dari noskapin juga telah dikembangkan.<ref name="pmid32608323">{{cite journal | vauthors = Dash SG, Suri C, Nagireddy PK, Kantevari S, Naik PK | title = Rational design of 9-vinyl-phenyl noscapine as potent tubulin binding anticancer agent and evaluation of the effects of its combination on Docetaxel | journal = Journal of Biomolecular Structure & Dynamics | volume = 39 | issue = 14 | pages = 5276–5289 | date = September 2021 | pmid = 32608323 | doi = 10.1080/07391102.2020.1785945 | s2cid = 220283865 | url = https://figshare.com/articles/journal_contribution/12844849 }}</ref><ref name="pmid34051055">{{cite journal | vauthors = Meher RK, Pragyandipta P, Pedapati RK, Nagireddy PK, Kantevari S, Nayek AK, Naik PK | title = Rational design of novel N-alkyl amine analogues of noscapine, their chemical synthesis and cellular activity as potent anticancer agents | journal = Chemical Biology & Drug Design | volume = 98 | issue = 3 | pages = 445–465 | date = September 2021 | pmid = 34051055 | doi = 10.1111/cbdd.13901 | s2cid = 235243148 }}</ref><ref name="pmid33991960">{{cite journal | vauthors = Patel AK, Meher RK, Reddy PK, Pedapati RK, Pragyandipta P, Kantevari S, Naik MR, Naik PK | display-authors = 6 | title = Rational design, chemical synthesis and cellular evaluation of novel 1,3-diynyl derivatives of noscapine as potent tubulin binding anticancer agents | journal = Journal of Molecular Graphics & Modelling | volume = 106 | issue = | pages = 107933 | date = July 2021 | pmid = 33991960 | doi = 10.1016/j.jmgm.2021.107933 | s2cid = 234683080 }}</ref><ref name="pmid33687299">{{cite journal | vauthors = Patel AK, Meher RK, Nagireddy PK, Pragyandipta P, Pedapati RK, Kantevari S, Naik PK | title = 9-Arylimino noscapinoids as potent tubulin binding anticancer agent: chemical synthesis and cellular evaluation against breast tumour cells | journal = SAR and QSAR in Environmental Research | volume = 32 | issue = 4 | pages = 269–291 | date = April 2021 | pmid = 33687299 | doi = 10.1080/1062936X.2021.1891567 | s2cid = 232161419 | url = https://figshare.com/articles/journal_contribution/14186036 }}</ref> Mekanisme kerjanya adalah melalui penghambatan tubulin.<ref name="pmid31951171">{{cite journal | vauthors = Mandavi S, Verma SK, Banjare L, Dubey A, Bhatt R, Thareja S, Jain AK | title = A Comprehension into Target Binding and Spatial Fingerprints of Noscapinoid Analogues as Inhibitors of Tubulin | journal = Medicinal Chemistry | volume = 17 | issue = 6 | pages = 611–622 | date = 2021 | pmid = 31951171 | doi = 10.2174/1573406416666200117120348 | s2cid = 210701250 }}</ref>
===Efek Antiinflamasi===
Menariknya, berbagai penelitian menunjukkan bahwa noskapin memiliki efek [[antiinflamasi]] dan secara signifikan mengurangi kadar faktor proinflamasi seperti interleukin 1β (IL-1β), IFN-c, dan IL-6. Dalam hal ini, dalam penelitian lain, Khakpour ''dkk'' meneliti efek noskapin terhadap pe[[radang]]an yang diinduksi karagenan pada tikus besar. Mereka menemukan bahwa noskapin dengan dosis 5 mg/kg berat badan dalam tiga jam setelah injeksi memiliki efek antiinflamasi paling besar. Selain itu, mereka menunjukkan bahwa jumlah pengurangan peradangan pada dosis noskapin ini kira-kira sama dengan [[indometasin]] sebagai obat antiinflamasi standar yang dikenal. Lebih lanjut, Shiri ''dkk'' menyimpulkan bahwa noskapin mencegah perkembangan peradangan yang disebabkan oleh [[bradikinin]] pada kaki tikus besar dengan mengantagonis reseptor bradikinin. Selain itu, Zughaier ''dkk'' mengevaluasi efek antiinflamasi dari noskapin brominasi. Bentuk noskapin brominasi telah terbukti menghambat sekresi sitokin TNF-α dan kemokin IP-10/CXCL10 dari makrofag, sehingga mengurangi peradangan tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup makrofag. Selain itu, turunan bromat dari noskapin memiliki efek sekitar 5 hingga 40 kali lebih kuat dibandingkan noskapin. Sekali lagi, turunan brominasi ini juga menghambat reseptor seperti tol (TLR), faktor nekrosis tumor α (TNF-α), dan NO pada makrofag manusia dan tikus tanpa menyebabkan toksisitas. Selain itu, noskapin brominasi memiliki aktivitas antiinflamasi yang kuat pada model peradangan septik, menghambat faktor inflamasi dengan cara yang bergantung pada dosis, dan mencegah pelepasan TNF-α dan NO pada makrofag manusia dan tikus. Studi lain tentang penyakit radang usus (kolitis ulserativa) dan kanker usus besar menemukan bahwa noskapin memiliki efek antiinflamasi yang sangat baik yang secara signifikan dapat menurunkan kadar faktor proinflamasi seperti IL-1β, IFN-c, dan IL-6 dibandingkan dengan kelompok kontrol. Selain itu, telah ditemukan bahwa nanopartikel [[kitosan]] yang mengandung turunan noskapin brominasi dapat mengurangi sitokin proinflamasi seperti IL-1β, IFN-c, dan IL-6 serta peradangan pada jaringan mukosa usus besar.<ref>{{cite journal | vauthors = Rahmanian-Devin P, Baradaran Rahimi V, Jaafari MR, Golmohammadzadeh S, Sanei-Far Z, Askari VR | title = Noscapine, an Emerging Medication for Different Diseases: A Mechanistic Review | journal = Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine | volume = 2021 | pages = 8402517 | date = 2021-11-30 | pmid = 34880922 | doi = 10.1155/2021/8402517 | pmc = 8648453 | doi-access = free }}</ref>
==Referensi==
{{Reflist}}
[[Kategori:
[[Kategori:Antitusif]]
[[Kategori:Alkaloid opium alami]]
[[Kategori:Eter pirogalol]]
[[Kategori:Ftalida]]
[[Kategori:Benzodioksola]]
[[Kategori:Eter norsalsolinol]]
[[Kategori:Senyawa heterosiklik dengan 3 cincin]]
| |||