Piperasilin: Perbedaan antara revisi

Mekanisme utama resistensi terhadap piperasilin-tazobaktam adalah bakteri Gram-negatif yang memproduksi β-laktamase. Mekanisme lain yang diketahui saat ini meliputi mutasi pada situs aktif protein pengikat penisilin, perubahan aliran keluar membran, atau permeabilitas bakteri.[31] Beberapa enzim, seperti β-laktamase spektrum luas (ESBL) telah berevolusi dari β-laktamase spektrum sempit karena mutasi genetik, yang meningkatkan kemampuannya untuk menghidrolisis penisilin spektrum yang jauh lebih luas. Karena laporan yang saling bertentangan sebelumnya tentang afinitas obat dengan bakteri penghasil ESBL, pengobatan piperasilin-tazobaktam untuk bakteri tersebut tidak direkomendasikan.[31]<ref name=":10" /> Resistensi antibiotik terjadi secara sporadis, yang disebabkan oleh penggunaan piperasilin-tazobaktam secara terus-menerus dalam situasi yang mungkin terbukti tidak efektif, yang mengarah pada kasus di mana β-laktamase yang dimediasi plasmid diproduksi pada bakteri yang tidak memproduksinya secara alami.[25]<ref name=":7" />

Beberapa bakteri [[Gram-positif]] protein pengikat penisilin seperti ''[[Enterococcus faecium]]'' (PBP-5) atau ''[[Staphylococcus aureus]]'' (PBP-2a) secara intrinsik resisten terhadap antibiotik, yang terdiri dari afinitas yang relatif rendah dengan piperasilin dan oleh karena itu resistensi yang tinggi terhadap piperasilin-tazobaktam.[32][33]<ref>{{cite journal | vauthors = Rybkine T, Mainardi JL, Sougakoff W, Collatz E, Gutmann L | title = Penicillin-binding protein 5 sequence alterations in clinical isolates of Enterococcus faecium with different levels of beta-lactam resistance | journal = The Journal of Infectious Diseases | volume = 178 | issue = 1 | pages = 159–63 | date = July 1998 | pmid = 9652435 | doi = 10.1086/515605 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Palmer SM, Rybak MJ | title = An evaluation of the bactericidal activity of ampicillin/sulbactam, piperacillin/tazobactam, imipenem or nafcillin alone and in combination with vancomycin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) in time-kill curves with infected fibrin clots | journal = The Journal of Antimicrobial Chemotherapy | volume = 39 | issue = 4 | pages = 515–8 | date = April 1997 | pmid = 9145825 | doi = 10.1093/jac/39.4.515 | doi-access = free }}</ref> Lebih jauh, mutasi pada protein pengikat penisilin menyebabkan fluktuasi afinitas piperasilin, sedangkan respons autolitik ''[[Streptococcus pneumoniae]]'' (PBP-2b) berkurang secara signifikan karena penurunan afinitas dengan piperasilin.[34]<ref>{{cite journal | vauthors = Grebe T, Hakenbeck R | title = Penicillin-binding proteins 2b and 2x of Streptococcus pneumoniae are primary resistance determinants for different classes of beta-lactam antibiotics | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 40 | issue = 4 | pages = 829–34 | date = April 1996 | pmid = 8849235 | doi = 10.1128/AAC.40.4.829 | pmc = 163214 }}</ref> Meskipun perubahan permeabilitas membran kurang umum sebagai mekanisme resistensi, penelitian yang menyelidiki ''[[Klebsiella pneumoniae]]'' telah melaporkan korelasi antara penurunan permeabilitas piperasilin dan peningkatan produksi β-laktamase SHV-1.[35][36]<ref>{{cite journal | vauthors = Rice LB, Carias LL, Hujer AM, Bonafede M, Hutton R, Hoyen C, Bonomo RA | title = High-level expression of chromosomally encoded SHV-1 beta-lactamase and an outer membrane protein change confer resistance to ceftazidime and piperacillin-tazobactam in a clinical isolate of Klebsiella pneumoniae | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 44 | issue = 2 | pages = 362–7 | date = February 2000 | pmid = 10639363 | pmc = 89684 | doi = 10.1128/AAC.44.2.362-367.2000 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Poole K | title = Resistance to beta-lactam antibiotics | journal = Cellular and Molecular Life Sciences | volume = 61 | issue = 17 | pages = 2200–23 | date = September 2004 | pmid = 15338052 | doi = 10.1007/s00018-004-4060-9 | s2cid = 25289147 | pmc = 11138534 }}</ref>

Piperasilin umumnya tersedia dalam bentuk stabilnya sebagai garam [[kalium]] atau [[natrium]] yang mengkristal, yang dengan cepat kehilangan aktivitas bakterisida setelah dilarutkan karena waktu paruhnya yang pendek.[25]<ref name=":7" /> Karena saluran pencernaan tidak menyerap piperasilin dan tazobaktam, obat ini dilarutkan dalam larutan sebelum diberikan kepada pasien, melalui cara parenteral.[31]<ref name=":10" /> Diekskresikan melalui mekanisme ginjal seperti filtrasi glomerulus atau tubulus sebagai komponen urin, dosis obat yang tidak terkontrol dapat menyebabkan disfungsi ginjal dan penghambatan ekskresi yang kompetitif, menunda ekskresi piperasilin-tazobaktam, dan membahayakan pasien terhadap paparan obat.[25]<ref name=":7" />

Meskipun distribusi obat tetap sama, waktu paruh eliminasi meningkat tiga hingga lima kali lipat untuk pasien yang didiagnosis dengan disfungsi ginjal.[37]<ref name=":11">{{cite journal | vauthors = Aronoff GR, Sloan RS, Brier ME, Luft FC | title = The effect of piperacillin dose on elimination kinetics in renal impairment | journal = European Journal of Clinical Pharmacology | volume = 24 | issue = 4 | pages = 543–7 | date = 1983 | pmid = 6222908 | doi = 10.1007/BF00609901 | s2cid = 262219 }}</ref> Diukur dengan klirens kreatinin (CrCl), pasien dengan klirens kurang dari 30 mL/menit memiliki kadar ekskresi piperasilin/tazobaktam yang berkurang secara signifikan, hingga 35% dari dosis awal, sementara [[area di bawah kurva]] (AUC) untuk piperasilin meningkat sekitar tiga kali lipat bagi mereka yang kadarnya kurang dari 20 mL/menit.[37][38]<ref Dosisname=":11" yang/><ref dikuranginame=":18">{{cite ataujournal perubahan| intervalvauthors pemberian= direkomendasikanSörgel bagiF, pasienKinzig denganM kadar| CrCltitle di= bawahPharmacokinetic 40characteristics mLof piperacillin/menit,tazobactam tergantung| padajournal tingkat= keparahanIntensive disfungsiCare Medicine | volume = 20 Suppl 3 | issue = S3 | pages = S14-20 | date = July 1994 | pmid = 7962984 | doi = 10.[rujukan?]1007/bf01745246 | s2cid = 27422742 }}</ref>

Ginjal merupakan jalur utama eliminasi obat untuk tazobaktam dan piperasilin dalam tubuh. Meskipun ada cara eliminasi obat non-ginjal lainnya seperti ekskresi hepatobilier, cara ini lebih jarang terjadi.[38]<ref name=":18" /> Sejumlah besar (~80%) piperasilin yang ditemukan dalam urin ketika diekskresikan melalui filtrasi glomerulus dan tubulus tidak dimetabolisme.[39]<ref>{{cite journal | vauthors = Welling PG, Craig WA, Bundtzen RW, Kwok FW, Gerber AU, Madsen PO | title = Pharmacokinetics of piperacillin in subjects with various degrees of renal function | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 23 | issue = 6 | pages = 881–7 | date = June 1983 | pmid = 6225390 | doi = 10.1128/aac.23.6.881 | pmc = 184992 }}</ref> Eliminasi tazobactamtazobaktam melalui ginjal dapat dikurangi secara signifikan melalui interaksi piperacilinpiperasilin, turun dari 63,7% menjadi 56,8% dari dosis yang diberikan selama periode 24 jam.[40]<ref>{{cite Piperacilinjournal | vauthors = Wise R, Logan M, Cooper M, Andrews JM | title = Pharmacokinetics and tissue penetration of tazobactam administered alone and with piperacillin | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 35 | issue = 6 | pages = 1081–4 | date = June 1991 | pmid = 1656853 | pmc = 284290 | doi = 10.1128/AAC.35.6.1081 }}</ref> Piperasilin dapat berdifusi secara aktif melalui penyaringan ke dalam saluran empedu selama pembersihan ginjal, ditunjukkan oleh konsentrasi piperacilinpiperasilin yang umumnya lebih tinggi daripada tazobactamtazobaktam dalam empedu.[<ref>{{cite journal | vauthors = Westphal JF, Brogard JM, Caro-Sampara F, Adloff M, Blicklé JF, Monteil H, Jehl F | title = Assessment of biliary excretion of piperacillin-tazobactam in humans | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 41] | issue = 8 | pages = 1636–40 | date = August 1997 | pmid = 9257733 | doi = 10.1128/aac.41.8.1636 | pmc = 163977 }}</ref> Metabolit yang membentuk persentase yang tersisa dalam urin yang diekskresikan terdiri dari M1 (tidak aktif) dan N-desethyldesetil-piperacillinpiperasilin (aktif), yang terbentuk dari pembagian cincin β-laktam dari tazobactamtazobaktam dan piperacilinpiperasilin.<ref>{{cite masing-masingjournal | vauthors = Bryson HM, Brogden RN | title = Piperacillin/tazobactam.[42] A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential | journal = Drugs | volume = 47 | issue = 3 | pages = 506–35 | date = March 1994 | pmid = 7514977 | doi = 10.2165/00003495-199447030-00008 | s2cid = 209144038 }}</ref>

Karena sifat hidrofilik piperacilinpiperasilin-tazobactamtazobaktam, distribusi volume ~15 L yang mencakup berbagai tempat (jaringan) diperlukan, karena senyawa hidrofilik tidak dapat melewati membran plasma semudah senyawa hidrofobik.[14][38]<ref name=":2" /><ref name=":18" /> Konsentrasi yang sering berada pada kisaran 90 MIC atau lebih terletak di area tertentu termasuk kantong empedu, paru-paru, otot, dan kulit, yang membentuk 16–85% dari konsentrasi plasma.[38]<ref name=":18" /> Konsentrasi piperasilin-tazobaktam khususnya lebih rendah di jaringan lemak, yang membentuk kurang dari 10% dari konsentrasi plasma.[43]<ref>{{cite journal | vauthors = Kinzig M, Sörgel F, Brismar B, Nord CE | title = Pharmacokinetics and tissue penetration of tazobactam and piperacillin in patients undergoing colorectal surgery | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 36 | issue = 9 | pages = 1997–2004 | date = September 1992 | pmid = 1329637 | doi = 10.1128/aac.36.9.1997 | pmc = 192425 }}</ref>

Dibandingkan dengan antibiotik bakterisida yang bergantung pada konsentrasi seperti aminoglikosida dan fluorokuinolonfluoro[[kuinolon]], aktivitas antibakteri antibiotik β-laktam umumnya lebih bergantung pada waktu.[44][45]<ref name=":12">{{cite journal | vauthors = Craig WA | title = Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men | journal = Clinical Infectious Diseases | volume = 26 | issue = 1 | pages = 1–10; quiz 11–2 | date = January 1998 | pmid = 9455502 | doi = 10.1086/516284 | doi-access = free }}</ref><ref name=":13">{{cite journal | vauthors = Turnidge JD | title = The pharmacodynamics of beta-lactams | journal = Clinical Infectious Diseases | volume = 27 | issue = 1 | pages = 10–22 | date = July 1998 | pmid = 9675443 | doi = 10.1086/514622 | doi-access = free }}</ref> Tidak seperti yang pertama, ketika konsentrasi piperasilin-tazobaktam melebihi [[konsentrasi penghambatanhambat minimum]] (MIC) patogen sebanyak lima kali lipat, hubungan eksponensial antara konsentrasi dan aktivitas mulai mendatar.[46]<ref name=":14">{{cite journal | vauthors = Burgess DS, Waldrep T | title = Pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam when administered by continuous infusion and intermittent dosing | journal = Clinical Therapeutics | volume = 24 | issue = 7 | pages = 1090–104 | date = July 2002 | pmid = 12182254 | doi = 10.1016/s0149-2918(02)80021-2 }}</ref> Sebaliknya, khasiat bakterisida piperasilin-tazobaktam terbukti terdiri dari hubungan yang kuat dengan durasi waktu konsentrasi melebihi konsentrasi penghambatan minimum (T_>MIC).[45][47]<ref name=":13" /><ref name=":15">{{cite journal | vauthors = Buck C, Bertram N, Ackermann T, Sauerbruch T, Derendorf H, Paar WD | title = Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam: intermittent dosing versus continuous infusion | journal = International Journal of Antimicrobial Agents | volume = 25 | issue = 1 | pages = 62–7 | date = January 2005 | pmid = 15620828 | doi = 10.1016/j.ijantimicag.2004.08.012 }}</ref> Ketika T_>MIC dalam serum setara dengan 60–70% dari frekuensi pemberian obat (interval pemberian dosis), aktivitas maksimal dicapai terhadap bakteri Gram-negatif, sedangkan untuk bakteri Gram-positif terjadi pada sekitar 40–50%.[44][46]<ref name=":12" /><ref name=":14" />

Dalam jangka waktu 24 jam dalam satu studi klinis, T_>MIC yang melampaui 60% ditemukan untuk bakteri yang rentan terhadap piperasilin termasuk ''[[Escherichia coli]], [[Klebsiella pneumoniae]]'', dan ''[[Staphylococcus aureus]]'' dalam dua rejimen dosis (4,5 g setiap 8 jam dan 3,375 g setiap 8 jam).[48]<ref>{{cite journal | vauthors = Occhipinti DJ, Pendland SL, Schoonover LL, Rypins EB, Danziger LH, Rodvold KA | title = Pharmacokinetics and pharmacodynamics of two multiple-dose piperacillin-tazobactam regimens | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 41 | issue = 11 | pages = 2511–7 | date = November 1997 | pmid = 9371358 | doi = 10.1128/AAC.41.11.2511 | pmc = 164153 }}</ref>

Bukti untuk ini diperoleh melalui eksperimen[[Metode Monte Carlo]] yang diperoleh melalui program khusus (OPTAMA), di mana untuk beberapa skenario yang berbeda (misalnya infeksi yang didapat di rumah sakit, [[peritonitis]] sekunder, infeksi kulit atau jaringan lunak), kemungkinan untuk mencapai angka tersebut berada dalam kisaran 85–95% dan 90–89% masing-masing untuk dua rejimen tersebut.[49][50][51]<ref>{{cite journal | vauthors = Ong CT, Kuti JL, Nicolau DP | title = Pharmacodynamic modeling of imipenem-cilastatin, meropenem, and piperacillin-tazobactam for empiric therapy of skin and soft tissue infections: a report from the OPTAMA Program | journal = Surgical Infections | volume = 6 | issue = 4 | pages = 419–26 | date = 2005 | pmid = 16433606 | doi = 10.1089/sur.2005.6.419 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Kotapati S, Kuti JL, Nicolau DP | title = Pharmacodynamic modeling of beta-lactam antibiotics for the empiric treatment of secondary peritonitis: a report from the OPTAMA program | journal = Surgical Infections | volume = 6 | issue = 3 | pages = 297–304 | date = 2005 | pmid = 16201939 | doi = 10.1089/sur.2005.6.297 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Maglio D, Kuti JL, Nicolau DP | title = Simulation of antibiotic pharmacodynamic exposure for the empiric treatment of nosocomial bloodstream infections: a report from the OPTAMA program | journal = Clinical Therapeutics | volume = 27 | issue = 7 | pages = 1032–42 | date = July 2005 | pmid = 16154482 | doi = 10.1016/j.clinthera.2005.07.004 }}</ref> Selain itu, dua rejimen dosis yang serupa (3,375 g dan 4,5 g setiap 6 jam) keduanya memiliki peluang yang lebih rendah untuk mencapai ambang batas T_>MIC 90% dibandingkan dengan ambang batas 50% terhadap patogen pneumonia yang didapat di rumah sakit.[52]<ref>{{cite journal | vauthors = Sun HK, Kuti JL, Nicolau DP | title = Pharmacodynamics of antimicrobials for the empirical treatment of nosocomial pneumonia: a report from the OPTAMA Program | journal = Critical Care Medicine | volume = 33 | issue = 10 | pages = 2222–7 | date = October 2005 | pmid = 16215374 | doi = 10.1097/01.CCM.0000181528.88571.9B | s2cid = 27349260 }}</ref>

Optimalisasi efisiensi obat piperasilin-tazobaktam telah dibahas dalam berbagai penelitian, membatasi fokus pada dua jenis infus; kontinyu dan intermiten.[47][53]<ref name=":15" /><ref name=":16">{{cite journal | vauthors = Mattoes HM, Capitano B, Kim MK, Xuan D, Quintiliani R, Nightingale CH, Nicolau DP | title = Comparative pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of piperacillin/tazobactam 3.375G Q4H and 4.5G Q6H | language = english | journal = Chemotherapy | volume = 48 | issue = 2 | pages = 59–63 | date = May 2002 | pmid = 12011536 | doi = 10.1159/000057663 | s2cid = 25721950 }}</ref> Perbandingan menggunakan dua metode pemberian dengan dosis yang sama yaitu 13,5 g per hari tidak menunjukkan perbedaan besar saat mengobati infeksi intra-abdomen yang kompleks.[19]<ref name="Randomized, open-label, comparative"/> Lebih jauh, analisis lanjutan dari uji coba ini menyimpulkan bahwa kedua metode pemberian menghasilkan konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan MIC patogen yang digunakan.[54]<ref name=":17">{{cite journal | vauthors = Li C, Kuti JL, Nightingale CH, Mansfield DL, Dana A, Nicolau DP | title = Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin/tazobactam in patients with complicated intra-abdominal infection | journal = The Journal of Antimicrobial Chemotherapy | volume = 56 | issue = 2 | pages = 388–95 | date = August 2005 | pmid = 16002420 | doi = 10.1093/jac/dki243 | doi-access = free }}</ref> Hasil serupa ditemukan dalam sebuah penelitian di mana sejumlah patogen yang rentan terhadap β-laktam yang terdiri dari ''[[Enterococcus faecalis]], [[Klebsiella pneumoniae]]'', dan ''[[Citrobacter freundii]]'' digunakan untuk menguji interval pemberian dosis ~10 g setiap 24 jam untuk infus kontinyu.[47][54]<ref name=":15" /><ref name=":17" />

Organisme dengan nilai MIC piperasilin-tazobaktam sama dengan 32 atau kurang dari 16 μg/mL menyebabkan 50% T_>MIC ketika pemberian intermiten interval panjang di bawah dua interval dosis berbeda (8,1 g dan 6,75 g setiap 12 jam) digunakan terhadap mereka.[53]<ref name=":16" /> Pencapaian target farmakodinamik yang sesuai dengan patogen dengan nilai MIC 16 μg/mL ditemukan mencapai 92% ketika rezim dosis 4 jam yang lebih tradisional digunakan untuk pemberian pada interval tidak teratur.[55][56]<ref>{{cite journal | vauthors = Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL | title = Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists | journal = Pharmacotherapy | volume = 26 | issue = 9 | pages = 1320–32 | date = September 2006 | pmid = 16945055 | doi = 10.1592/phco.26.9.1320 | s2cid = 196393077 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Lodise TP, Lomaestro B, Rodvold KA, Danziger LH, Drusano GL | title = Pharmacodynamic profiling of piperacillin in the presence of tazobactam in patients through the use of population pharmacokinetic models and Monte Carlo simulation | journal = Antimicrobial Agents and Chemotherapy | volume = 48 | issue = 12 | pages = 4718–24 | date = December 2004 | pmid = 15561849 | pmc = 529233 | doi = 10.1128/AAC.48.12.4718-4724.2004 }}</ref> Satu studi menggunakan simulasi Monte Carlo menghasilkan hasil yang bertentangan dengan studi sebelumnya, menyimpulkan bahwa target farmakodinamik yang tidak memadai tercapai (T_>MIC > 50%) untuk bakteri penghasil ESBL yang serupa, berlaku untuk infus intermiten dosis tinggi dan kontinu.[57]<ref>{{cite journal | vauthors = Reese AM, Frei CR, Burgess DS | title = Pharmacodynamics of intermittent and continuous infusion piperacillin/tazobactam and cefepime against extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms | journal = International Journal of Antimicrobial Agents | volume = 26 | issue = 2 | pages = 114–9 | date = August 2005 | pmid = 16029947 | doi = 10.1016/j.ijantimicag.2005.06.004 }}</ref>