Noretisteron: Perbedaan antara revisi

Efek samping noretisteron termasuk ketidakteraturan menstruasi, [[sakit kepala]], mual, [[nyeri payudara]], perubahan [[suasana hati]], jerawat, dan [[hirsutisme]].<ref name="Aygestin-Label">https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018405s023lbl.pdf {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20170210100747/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/018405s023lbl.pdf |date=10 February 2017 }} {{Bare URL PDF|date=March 2022}}</ref><ref name="pmid14450719" /> Noretisteron adalah progestin, atau [[progestogen]] sintetik, dan karenanya merupakan agonis reseptor progesteron, yakni [[target biologis]] progestogen seperti [[progesteron]].<ref name="pmid16112947" /><ref name="pmid8520623" /> Ia memiliki aktivitas [[androgen]]ik dan estrogenik yang lemah, sebagian besar pada dosis tinggi, dan tidak ada aktivitas [[hormon]]al penting lainnya.<ref name="pmid16112947" /><ref name="HumansOrganization2007" />

Noretisteron disintesis pertama kali oleh ahli kimia Luis Miramontes, Carl Djerassi, dan George Rosenkranz di Syntex di [[Kota Meksiko|Mexico City]] pada tahun 1951.<ref name="DjerassiMiramontes1954">{{cite journal | vauthors = Djerassi C, Miramontes L, Rosenkranz G, Sondheimer F, Longo LD | title = Steroids LIV. Synthesis of 19-nor-17alpha-ethynyltestosterone and 19-nor-17alpha-methyltestosterone. 1954 | journal = American Journal of Obstetrics and Gynecology | volume = 194 | issue = 1 | pages = 289; discussion 290 | date = January 2006 | pmid = 16389045 | doi = 10.1021/ja01645a010 }}</ref> Obat ini berasal dari etisteron, dan ditemukan memiliki potensi 20 kali lipat lebih besar sebagai progestogen jika dibandingkan.{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} Noretisteron adalah [[progestogen]] oral pertama yang sangat aktif yang disintesis, dan didahului (sebagai progestogen) oleh progesteron (1934), etisteron (1938), 19-norprogesteron (1944), dan 17α-metilprogesteron (1949) serta oleh nandrolon (1950), sedangkan noretinodrel (1952) dan noretandrolon (1953) mengikuti sintesis noretisteron.<ref name="Shoupe2007">{{cite book| vauthors = Shoupe D |title=The Handbook of Contraception: A Guide for Practical Management|url=https://books.google.com/books?id=sczb0Tk_2IwC&pg=PA15|date=7 November 2007|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-59745-150-5|pages=15–}}</ref><ref name="Marks2010">{{cite book| vauthors = Marks L |title=Sexual Chemistry: A History of the Contraceptive Pill|url=https://books.google.com/books?id=_i-s4biQs7MC&pg=PA74|year=2010|publisher=Yale University Press|isbn=978-0-300-16791-7|pages=74, 76}}</ref> Obat ini diperkenalkan sebagai Norlutin di [[Amerika Serikat]] pada tahun 1957.<ref name="Publishing2013">{{cite book| author=William Andrew Publishing|title=Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia, 3rd Edition|url=https://books.google.com/books?id=_J2ti4EkYpkC&pg=PA2935-IA46|date=22 October 2013|publisher=Elsevier|isbn=978-0-8155-1856-3|pages=2935–}}</ref> Noretisteron kemudian digabungkan dengan mestranol dan dipasarkan sebagai ''Ortho-Novum'' di Amerika Serikat pada tahun 1963. Obat ini adalah progestin kedua, setelah noretinodrel pada tahun 1960, yang digunakan dalam kontrasepsi oral.<ref name="Marks2010" /> Pada tahun 1964, sediaan kontrasepsi tambahan yang mengandung noretisteron yang dikombinasikan dengan mestranol atau [[etinilestradiol]], seperti Norlestrin dan Norinyl, dipasarkan di Amerika Serikat.<ref name="Marks2010" />

Noretisteron dosis tinggi (10 mg/hari) telah dikaitkan dengan penyakit veno-oklusif hati, dan karena efek buruk ini, noretisteron tidak boleh diberikan kepada pasien yang menjalani transplantasi [[sumsum tulang]] alogenik, karena hal ini dikaitkan dengan kelangsungan hidup satu tahun pasca transplantasi yang jauh lebih rendah.<ref name="Aronson2009">{{cite book| vauthors = Aronson JK |title=Meyler's Side Effects of Endocrine and Metabolic Drugs|url=https://books.google.com/books?id=BWMeSwVwfTkC&pg=PA217|date=21 February 2009|publisher=Elsevier|isbn=978-0-08-093292-7|pages=217, 253, 275}}</ref>{{rp|217}}<ref name="pmid9845522">{{cite journal | vauthors = Hägglund H, Remberger M, Klaesson S, Lönnqvist B, Ljungman P, Ringdén O | title = Norethisterone treatment, a major risk-factor for veno-occlusive disease in the liver after allogeneic bone marrow transplantation | journal = Blood | volume = 92 | issue = 12 | pages = 4568–72 | date = December 1998 | pmid = 9845522 | doi = 10.1182/blood.V92.12.4568 }}</ref>

NorethisteroneNoretisteron berikatan dengan ER, ERα dan ERβ,; dengan 0,07% dan 0,01% afinitas pengikatan relatif estradiol.[57]<ref name="pmid9048584">{{cite journal | vauthors = Kuiper GG, Carlsson B, Grandien K, Enmark E, Häggblad J, Nilsson S, Gustafsson JA | title = Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta | journal = Endocrinology | volume = 138 | issue = 3 | pages = 863–70 | date = March 1997 | pmid = 9048584 | doi = 10.1210/endo.138.3.4979 | doi-access = free }}</ref> Karena afinitas relatifnya yang sangat rendah, [[Ligan (biokimia)|ligan]] ini pada dasarnya tidak aktif sebagai ligan ER pada konsentrasi klinis.<ref name="pmid16112947" /> Namun, norethisteronenoretisteron telah ditemukan menjadi [[Substrat (kimia)|substrat]] untuk [[aromatase]] dan diubah di hati dalam jumlah kecil (0,35%) menjadi estrogen etinilestradiol (EE) yang sangat kuat, dan karena alasan ini, tidak seperti kebanyakan progestin lainnya, norethisteronenoretisteron memilikimempunyai beberapa efekaktivitas estrogenik.<ref aktivitas.[3]name="pmid16112947" /> Namun, dengan dosis khas norethisteronenoretisteron yang digunakan dalam kontrasepsipil oralKB (0,5 hingga 1 mg), kadar EE yang dihasilkan rendah, dan dikatakan bahwa EE tersebut mungkin tidak memiliki relevansi klinis.[3]<ref name="pmid16112947" /> Sebaliknya, dosis norethisteronenoretisteron 5 dan 10 mg, yang digunakan dalam pengobatan gangguan [[ginekologi]], dikonversi pada tingkat 0,7% dan 1,0% dan menghasilkan kadar EE yang sesuai dengan yang dihasilkan oleh dosis EE 30 dan 60 μg, masing-masing.[1][3]<ref name="pmid12215716" /><ref name="pmid16112947" /> Tingkat EE yang dibentuk oleh 0,5 dan 1 mg norethisteronenoretisteron telah diperkirakan berdasarkan dosis yang lebih tinggi sesuai dengan dosis EE 2 dan 10 μg.<ref name="pmid12215716" /> Pada dosis tinggi, norethisteronenoretisteron dapat meningkatkan risiko tromboemboli vena akibat metabolisme menjadi EEetinilestradiol.[58]<ref name="WiegratzKuhl2006">{{cite journal | vauthors = Wiegratz I, Kuhl H | title = Metabolic and clinical effects of progestogens | journal = The European Journal of Contraception & Reproductive Health Care | volume = 11 | issue = 3 | pages = 153–61 | date = September 2006 | pmid = 17056444 | doi = 10.1080/13625180600772741 | s2cid = 27088428 }}</ref>

Seperti [[progesteron]] dan [[testosteron]], norethisteronenoretisteron dimetabolisme menjadi metabolit 3,5-tetrahidro.[59] Apakah metabolit norethisteronenoretisteron ini berinteraksi dengan reseptor GABAAGABA_A serupa dengan metabolit 3,5-tetrahydrotetrahidro dari progesteron dan testosteron seperti allopregnanolone[[allopregnanolon]] dan 3α-androstanediol, merupakan topik yang tampaknya belum pernah diteliti dan oleh karena itu memerlukan klarifikasi.[59<ref ]name="GiattiMelcangi2016">{{cite journal | vauthors = Giatti S, Melcangi RC, Pesaresi M | title = The other side of progestins: effects in the brain | journal = Journal of Molecular Endocrinology | volume = 57 | issue = 2 | pages = R109-26 | date = August 2016 | pmid = 27339142 | doi = 10.1530/JME-16-0061 | doi-access = free }}</ref>

NorethisteroneNoretisteron adalah substrat dan dikenal sebagai penghambat[[inhibitor enzim]] 5α-reduktase, dengan penghambatan 4,4% dan 20,1% masing-masing pada 0,1 dan 1 μM. Namun, konsentrasi terapeutik norethisteronenoretisteron berada dalam kisaran nanomolar rendah, sehingga tindakan ini mungkin tidak relevan secara klinis pada dosis tertentu.[3]<ref name="pmid16112947" />

NorethisteroneNoretisteron dan metabolit aktif utamanya 5α-DHNET telah ditemukan bertindak sebagai inhibitor[[penghambat aromatase]] ireversibel (KiK_i = 1,.7 &nbsp;μM dan& 9,.0 &nbsp;μM, masing-masing).[60]<ref name="pmid8205267">{{cite journal | vauthors = Yamamoto T, Tamura T, Kitawaki J, Osawa Y, Okada H | title = Suicide inactivation of aromatase in human placenta and uterine leiomyoma by 5 alpha-dihydronorethindrone, a metabolite of norethindrone, and its effect on steroid-producing enzymes | journal = European Journal of Endocrinology | volume = 130 | issue = 6 | pages = 634–40 | date = June 1994 | pmid = 8205267 | doi = 10.1530/eje.0.1300634 }}</ref> Namun, seperti halnya 5α-reduktase, konsentrasi yang dibutuhkan mungkin terlalu tinggi untuk relevan secara klinis pada dosis tertentu.[3]<ref name="pmid16112947" /> 5α-DHNET secara khusus telah dinilai dan terbukti selektif dalam menghambat aromatase, dan tidak mempengaruhi [[enzim pembelahanpemutus rantai sampingcabang kolesterol]] (P450scc),; 17α-hidroksilase/17,20-lyase,; 21-hidroksilase,; atau 11β-hidroksilase .[60]<ref name="pmid8205267" /> Karena tidak bersifat aromatisasi (dan karenanya tidak dapat diubah menjadi metabolit estrogenik), tidak seperti norethisteronenoretisteron, 5α-DHNET telah diusulkan sebagai agen terapi potensial dalam pengobatan [[kanker payudara]] ER-positif.[60]<ref name="pmid8205267" />

NorethisteroneNoretisteron adalah penghambat CYP2C9 dan CYP3A4 yang sangat lemah (masing-masing IC50IC₅₀ = 46 μM dan 51 μM), tetapi tindakan ini memerlukan konsentrasi norethisteronenoretisteron yang sangat tinggi yang jauh di atas tingkat sirkulasi terapeutik (yang berada dalam kisaran nanomolar) dan karenanya mungkin merupakan penghambat yang sangat lemah. tidak relevan secara klinis.[3]<ref name="pmid16112947" />

NorethisteroneNoretisteron dan beberapa metabolit tereduksi 5α-nya diketahui menghasilkan efek [[Vasodilasi|vasodilatasi]] pada hewan yang tidak bergantung pada reseptor steroid seks dan karenanya tampaknya memiliki mekanisme non-genomik.[61]<ref name="pmid12954372">{{cite journal | vauthors = Perusquía M, Villalón CM, Navarrete E, García GA, Pérez-Palacios G, Lemus AE | title = Vasodilating effect of norethisterone and its 5 alpha metabolites: a novel nongenomic action | journal = European Journal of Pharmacology | volume = 475 | issue = 1–3 | pages = 161–9 | date = August 2003 | pmid = 12954372 | doi = 10.1016/s0014-2999(03)02106-x }}</ref>

NorethisteroneNoretisteron merangsang proliferasi sel kanker payudara MCF-7 secara ''[[in vitro]]'', suatu tindakan yang tidak bergantung pada PR klasik dan sebaliknya dimediasi melalui komponen membran reseptor progesteron-1 (PGRMC1).<ref name="pmid23758160">{{cite journal | vauthors = Neubauer H, Ma Q, Zhou J, Yu Q, Ruan X, Seeger H, Fehm T, Mueck AO | display-authors = 6 | title = Possible role of PGRMC1 in breast cancer development | journal = Climacteric | volume = 16 | issue = 5 | pages = 509–13 | date = October 2013 | pmid = 23758160 | doi = 10.3109/13697137.2013.800038 | s2cid = 29808177 }}</ref> Progestin tertentu lainnya bertindak serupa dalam pengujian ini, sedangkan progesteron bertindak netral.[62]<ref name="pmid23758160" /> Tidak jelas apakah temuan ini dapat menjelaskan perbedaan risiko kanker payudara yang diamati dengan progesteron dan progestin dalam studi[[uji klinis.[63]].<ref name="pmid31512725">{{cite journal | vauthors = Trabert B, Sherman ME, Kannan N, Stanczyk FZ | title = Progesterone and Breast Cancer | journal = Endocrine Reviews | volume = 41 | issue = 2 | pages = 320–344 | date = April 2020 | pmid = 31512725 | pmc = 7156851 | doi = 10.1210/endrev/bnz001 | doi-access = free }}</ref>

Noretisteron memiliki [[waktu paruh eliminasibiologis]] 5,2 hingga 12,8 jam,; dengan waktu paruh eliminasi rata-rata 8,0 jam.<ref name="pmid12215716" /> Metabolisme norethisteronenoretisteron sangat mirip dengan testosteron (dan nandrolonenandrolon) dan terutama melalui reduksi [[ikatan rangkapganda]] Δ⁴ menjadi 5α- dan 5β-dihydronorethisteronedihidronoretisteron, yang diikuti dengan reduksi [[gugus ketofungsi]] [[keton]] C3 menjadi empat [[isomer]] 3. ,5-tetrahidronorethisterontetrahidronoretistero.<ref name="pmid16112947" /> Transformasi[[Biotransformasi]] ini dikatalisis oleh 5α- dan 5β-reduktase serta 3α- dan 3β-hidroksisteroid dehidrogenase baik di hati maupun di jaringan ekstrahepatik seperti [[Hipofisis|kelenjar pituitari]], [[rahim]], kelenjar [[prostat]], vagina, dan payudara.<ref name="pmid11162927">{{cite journal | vauthors = Schoonen WG, Deckers GH, de Gooijer ME, de Ries R, Kloosterboer HJ | title = Hormonal properties of norethisterone, 7alpha-methyl-norethisterone and their derivatives | journal = The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology | volume = 74 | issue = 4 | pages = 213–22 | date = November 2000 | pmid = 11162927 | doi = 10.1016/s0960-0760(00)00125-4 | quote = [...] several mono- and disulphated as well as mono- and diglucuronidated metabolites of NET have been detected in urine from NET treated women [16,17]. In unconjugated form these NET (or MeNET) metabolites are represented by 5α- and 5β-reduced NET (5α-NET or 5β-NET) and by 3α- and 3β-hydrogenated 5α-NET and 5β-NET, leading to 3α,5α-NET, 3β,5α-NET, 3α,5β-NET and 3β,5β-NET or their corresponding MeNET metabolites (Figs. 1 and 2). These steroid conversions of NET or MeNET may take place in the liver, but also in the pituitary, endometrium, prostate, vagina and breast. The enzymes involved in these metabolic processes are 5α- and 5β-reductase as well as 3α- and 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD). | s2cid = 19797254}}</ref> Dengan pengecualian 3α,5α- dan 3β,5α-tetrahydronorethisteronetetrahidronoretisteron, yang memiliki afinitas signifikan terhadap ER dan bersifat estrogenik sampai tingkat tertentu, metabolit 3,5-tetrahydrotetrahidro dari norethisteronenoretisteron tidak aktif dalam hal afinitas terhadap reseptor steroid seks (khususnya , PR, AR, dan ER).<ref name="pmid3871879">{{cite journal | vauthors = Chávez BA, Vilchis F, Pérez AE, García GA, Grillasca I, Pérez-Palacios G | title = Stereospecificity of the intracellular binding of norethisterone and its A-ring reduced metabolites | journal = Journal of Steroid Biochemistry | volume = 22 | issue = 1 | pages = 121–6 | date = January 1985 | pmid = 3871879 | doi = 10.1016/0022-4731(85)90151-7| doi-access = free }}</ref><ref name="pmid3090814">{{cite journal | vauthors = Garza-Flores J, Vilchis F, García GA, Menjívar M, Pérez-Palacios G | title = A-ring reduction enhances the antigonadotropic potency of norethisterone | journal = Acta Endocrinologica | volume = 112 | issue = 2 | pages = 278–83 | date = June 1986 | pmid = 3090814 | doi = 10.1530/acta.0.1120278 }}</ref><ref name="pmid19008332">{{cite journal | vauthors = Lemus AE, Enríquez J, Hernández A, Santillán R, Pérez-Palacios G | title = Bioconversion of norethisterone, a progesterone receptor agonist into estrogen receptor agonists in osteoblastic cells | journal = The Journal of Endocrinology | volume = 200 | issue = 2 | pages = 199–206 | date = February 2009 | pmid = 19008332 | doi = 10.1677/JOE-08-0166 | doi-access = free }}</ref> Sejumlah kecil norethisteronenoretisteron juga diubah oleh [[aromatase]] menjadi EEetinilestradiol.<ref name="pmid12215716" /><ref name="pmid16112947" /><ref name="pmid17341557" /> NorethisteroneNoretisteron juga dimetabolisme di hati melalui [[hidroksilasi]], terutama oleh CYP3A4.<ref name="pmid18356043"/> Beberapa konjugasi (termasuk glukuronidasi dan [[sulfasi]])<ref name="pmid11162927" /><ref name="ScarsiDarin2016">{{cite journal | vauthors = Scarsi KK, Darin KM, Chappell CA, Nitz SM, Lamorde M | title = Drug-Drug Interactions, Effectiveness, and Safety of Hormonal Contraceptives in Women Living with HIV | journal = Drug Safety | volume = 39 | issue = 11 | pages = 1053–1072 | date = November 2016 | pmid = 27562873 | pmc = 5048570 | doi = 10.1007/s40264-016-0452-7 }}</ref> norethisteronenoretisteron dan metabolitnya terjadi meskipun ada hambatan sterik oleh [[gugus etiletunil]] di C17α. Kelompok etinil norethisteronenoretisteron disimpan di sekitar 90% dari seluruh metabolitnya.<ref name="pmid16112947" />

NorethisteroneNoretisteron digunakan dalam pil KB, berlawanan dengan progesteron itu sendiri, karena tidak dimetabolisme secepat progesteron bila dikonsumsi secara oral. Ketika progesteron dikonsumsi secara oral, ia dengan cepat dimetabolisme di saluran pencernaan dan hati, dan dipecah menjadi banyak metabolit berbeda. Padahal, norethisteronenoretisteron tidak dimetabolisme dengan cepat sehingga memungkinkan norethisteronenoretisteron hadir dalam jumlah yang lebih tinggi sehingga memungkinkannya bersaing secara lebih efektif untuk tempat pengikatan reseptor progesteron.<ref name="pmid16112947" />

[[File:Norethisterone synthesis.svg|450px|right|thumb|Sintesis noretisteron #1.<ref name="DjerassiMiramontes1954" /><ref name="Colton">Frank B. Colton, {{US patent|2,655,518}} (1952 to [[G.D. Searle, LLC|Searle]] & Co).</ref>]]

[[Kategori:ObatSenyawa etunil]]