Lovastatin: Perbedaan antara revisi

Jelajahi riwayat secara interaktif

← Revisi sebelumnya Revisi selanjutnya →

Konten dihapus Konten ditambahkan

VisualTeks wiki

Revisi per 29 Desember 2024 05.30 sunting Muhammad Anas Sidik (bicara \| kontrib) 26.713 suntingan Tidak ada ringkasan suntingan Tag: Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan ← Revisi sebelumnya		Revisi per 29 Desember 2024 12.55 sunting balikkan Hysocc (bicara \| kontrib) Pengguna terkonfirmasi, Peninjau 64.487 suntingan Moving from Category:Delta-lakton to Category:lakton delta using Cat-a-lot Revisi selanjutnya →
(11 revisi perantara oleh satu pengguna lainnya tidak ditampilkan)
Baris 129: [[File:Figure 1- Biosynthesis of Lovastatin.gif\|thumb\|Biosintesis lovastatin]] Biosintesis lovastatin terjadi melalui jalur poliketida sintase (PKS) tipe I yang berulang. Enam gen yang mengkode enzim yang penting untuk biosintesis lovastatin adalah lovB, lovC, lovA, lovD, lovG, dan lovF.~~[41][42]~~<ref name="Campbell 2010 755–763">{{cite journal \| vauthors = Campbell CD, Vederas JC \| title = Biosynthesis of lovastatin and related metabolites formed by fungal iterative PKS enzymes \| journal = Biopolymers \| volume = 93 \| issue = 9 \| pages = 755–763 \| date = September 2010 \| pmid = 20577995 \| doi = 10.1002/bip.21428 \| doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal \| vauthors = Xu W, Chooi YH, Choi JW, Li S, Vederas JC, Da Silva NA, Tang Y \| title = LovG: the thioesterase required for dihydromonacolin L release and lovastatin nonaketide synthase turnover in lovastatin biosynthesis \| journal = Angewandte Chemie \| volume = 52 \| issue = 25 \| pages = 6472–6475 \| date = June 2013 \| pmid = 23653178 \| pmc = 3844545 \| doi = 10.1002/anie.201302406 }}</ref> Sintesis dihidromonakolin L memerlukan total 9-malonil Coa.~~[41]~~<ref name="Campbell 2010 755–763"/> Ia berlanjut dalam jalur PKS hingga mencapai '''(E)''' heksaketida, di mana ia mengalami sikloadisi Diels-Alder untuk membentuk cincin yang menyatu. Setelah siklisasi, ia berlanjut melalui jalur PKS hingga mencapai '''(I)''' nonaketida, yang kemudian mengalami pelepasan dari LovB melalui tioesterase yang dikodekan oleh LovG. Dihidromonacolin L '''(J)''' kemudian mengalami oksidasi dan dehidrasi melalui oksigenase [[sitokrom P450]] yang dikodekan oleh LovA untuk memperoleh monakolin J, '''(L)'''. Domain MT dari lovB aktif dalam konversi '''(B)''' menjadi '''(C)''' saat mentransfer gugus metil dari S-adenosil-L-metionina (SAM) ke tetraketida (C).~~[41]~~<ref name="Campbell 2010 755–763"/> Karena LovB mengandung domain ER yang tidak aktif, LovC diperlukan pada langkah-langkah tertentu untuk memperoleh produk yang direduksi sepenuhnya. Organisasi domain LovB, LovC, LovG, dan LovF ditunjukkan pada Gambar 2. Domain ER yang tidak aktif dari lovB ditunjukkan dengan oval, dan tempat LovC bertindak dalam trans ke LovB ditunjukkan dengan kotak merah. Dalam jalur paralel, rantai samping diketida lovastatin disintesis oleh enzim sintase poliketida tipe I yang sangat mereduksi lainnya yang dikodekan oleh LovF. Terakhir, rantai samping, 2-metilbutirat '''(M)''' diikat secara kovalen ke gugus hidroksi C-8 dari monakolin J '''(L)''' oleh transesterase yang dikodekan oleh LovD untuk membentuk lovastatin. ===Sintesis total=== Sebagian besar pekerjaan dalam sintesis lovastatin dilakukan oleh M. Hirama pada tahun 1980-an..<!-- Sebagian besar pekerjaan dalam sintesis lovastatin dilakukan oleh M. Hirama pada tahun 1980-an.[43] [44] Hirama mensintesis kompaktin dan menggunakan salah satu zat antara untuk mengikuti jalur yang berbeda untuk mendapatkan lovastatin. Urutan sintesis ditunjukkan dalam skema di bawah ini. γ-lakton disintesis menggunakan metodologi Yamada dimulai dengan asam glutamat. Pembukaan lakton dilakukan menggunakan litium metoksida dalam metanol dan kemudian sililasi untuk menghasilkan campuran yang dapat dipisahkan dari lakton awal dan eter silil. Eter silil pada hidrogenolisis diikuti oleh oksidasi Collins menghasilkan aldehida. Persiapan stereoselektif (E,E)-diena dilakukan dengan penambahan anion trans-krotil fenil sulfon, diikuti oleh pendinginan dengan Ac2O dan eliminasi reduktif sulfon asetat berikutnya. Kondensasi ini dengan anion litium dimetil metilfosfonat menghasilkan senyawa 1. Senyawa 2 disintesis seperti yang ditunjukkan dalam skema dalam prosedur sintesis. Senyawa 1 dan 2 kemudian digabungkan menggunakan 1,3 eq natrium hidrida dalam THF diikuti oleh refluks dalam klorobenzena selama 82 jam di bawah nitrogen untuk mendapatkan enon 3.▼ --><ref>{{cite journal \|vauthors=Hirama M, Vet M \| title = A chiral total synthesis of compactin \| journal = J. Am. Chem. Soc. \| volume = 104 \| pages = 4251–4253\| year = 1982\| doi = 10.1021/ja00379a037 \| issue = 15}}</ref> <!-- ▲~~Sebagian~~ ~~besar~~ ~~pekerjaan~~--><ref>{{cite ~~dalam~~journal ~~sintesis~~\| ~~lovastatin~~vauthors ~~dilakukan~~= ~~oleh~~Hirama M., ~~Hirama~~Iwashita ~~pada~~M ~~tahun~~\| ~~1980~~title = Synthesis of (+)-Mevinolin starting from Naturally occurring building blocks and using an asymmetry inducing reaction \| journal = Tetrahedron Lett.~~[43]~~\| ~~[44]~~pages = 1811–1812\| year = 1983 \| doi = 10.1016/S0040-4039(00)81777-3\| volume = 24 \| issue = 17}}</ref> Hirama mensintesis kompaktin dan menggunakan salah satu zat antara untuk mengikuti jalur yang berbeda untuk mendapatkan lovastatin. Urutan sintesis ditunjukkan dalam skema di bawah ini. γ-lakton disintesis menggunakan metodologi Yamada dimulai dengan [[asam glutamat]]. Pembukaan lakton dilakukan menggunakan [[litium metoksida]] dalam [[metanol]] dan kemudian sililasi untuk menghasilkan campuran yang dapat dipisahkan dari lakton awal dan eter silil. Eter silil pada hidrogenolisis diikuti oleh oksidasi Collins menghasilkan aldehida. Persiapan stereoselektif (E,E)-diena dilakukan dengan penambahan anion trans-krotil fenil sulfon, diikuti oleh pendinginan dengan ~~Ac2O~~[[asetat anhidrida\|Ac<sub>2</sub>O]] dan eliminasi reduktif sulfon asetat berikutnya. Kondensasi ini dengan anion litium dimetil metilfosfonat menghasilkan senyawa 1. Senyawa 2 disintesis seperti yang ditunjukkan dalam skema dalam prosedur sintesis. Senyawa 1 dan 2 kemudian digabungkan menggunakan 1,3 eq [[natrium hidrida]] dalam THF diikuti oleh refluks dalam [[klorobenzena]] selama 82 jam di bawah nitrogen untuk mendapatkan enon 3. Reaksi organik sederhana digunakan untuk mendapatkan lovastatin seperti yang ditunjukkan dalam skema. <gallery> Image:Cholesterolbiosynthesis.png\|Jalur biosintesis kolesterol▼ Image:Hmg-reductase.png\|Reaksi reduktase HMG CoA▼ Image:Biosynthesis-dielsalder.png\|Biosintesis menggunakan siklisasi yang dikatalisis Diels-Alder▼ Image:Biosynthesis-lovd.png\|Biosintesis menggunakan asiltransferase spesifik luas▼ Image:Totalsynthesis1.png\|Sintesis senyawa 1 dan 2▼ Image:Totalsynthesis2.png\|Sintesis lovastatin lengkap▼ </gallery> ==Kegunaan dalam medis==▼ ▲Jalur biosintesis kolesterol Kegunaan utama lovastatin adalah untuk pengobatan [[dislipidemia]] dan pencegahan [[penyakit kardiovaskular]]. Obat ini dianjurkan untuk digunakan hanya setelah tindakan lain seperti diet, olahraga, dan penurunan berat badan.<ref name=AHFS>{{cite web\|title=Lovastatin\|url=https://www.drugs.com/monograph/Lovastatin.html\|work=The American Society of Health-System Pharmacists\|access-date=3 April 2011}}</ref> ~~Jalur biosintesis kolesterol~~ ==Efek samping==▼ ▲Reaksi reduktase HMG CoA Lovastatin biasanya ditoleransi dengan baik, dengan efek samping yang paling umum, dalam urutan frekuensi yang menurun: peningkatan [[kreatin kinase\|kreatin fosfokinase]], [[flatulensi]], nyeri perut, sembelit, diare, [[mialgia]], mual, [[dispepsia]], kelemahan, penglihatan kabur, ruam, pusing dan kram otot. Seperti semua obat [[statin]], kadang-kadang dapat menyebabkan miopati, [[hepatotoksisitas]] (kerusakan hati), dermatomiositis atau rabdomiolisis.<ref name = MSR>{{cite web\|title=Mevacor, Altoprev (lovastatin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more\|work=Medscape Reference\|publisher=WebMD\|access-date=17 March 2014\|url=http://reference.medscape.com/drug/mevacor-altoprev-lovastatin-342458#showall}}</ref> Obat ini dapat mengancam jiwa jika tidak dikenali dan diobati tepat waktu, jadi nyeri otot atau kelemahan yang tidak dapat dijelaskan saat menggunakan lovastatin harus segera diberitahukan kepada dokter yang meresepkan. Efek samping lain yang tidak umum yang harus segera dilaporkan ke dokter yang meresepkan atau layanan medis darurat meliputi:<ref name=Medline>{{cite web\|title=Lovastatin\|url=https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a688006.html\|work=MedlinePlus\|publisher=U.S. National Library of Medicine\|access-date=1 December 2012\|date=15 June 2012}}</ref> ~~Reaksi reduktase HMG CoA~~ nyeri otot, nyeri tekan, atau kelemahan kekurangan energi kelemahan demam urin berwarna gelap [[jaundis]]: menguningnya kulit atau mata nyeri di bagian kanan atas perut mual perdarahan atau memar yang tidak biasa kehilangan selera makan gejala seperti flu ruam [[gatal]]-gatal [[urtikaria]] kesulitan bernapas atau menelan pembengkakan pada wajah, tenggorokan, lidah, bibir, mata, tangan, kaki, pergelangan kaki, atau tungkai bawah suara serak Efek samping yang kurang serius ini tetap harus dilaporkan jika terus berlanjut atau bertambah parah:<ref name=Medline/> ▲Biosintesis menggunakan siklisasi yang dikatalisis Diels-Alder sembelit kehilangan memori atau pelupa konfusi ===Kontraindikasi=== ~~Biosintesis menggunakan siklisasi yang dikatalisis Diels-Alder~~ [[Kontraindikasi]]nya meliputi kehamilan, menyusui, dan penyakit hati. Lovastatin dikontraindikasikan selama kehamilan (Kategori Kehamilan X); Obat ini dapat menyebabkan cacat lahir seperti kelainan tulang atau gangguan belajar. Karena potensinya untuk mengganggu metabolisme [[lipid]] bayi, lovastatin tidak boleh dikonsumsi saat menyusui.<ref name=LactMed>{{cite web \|title=Lovastatin \|url=http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search/f?./temp/~CSZXZ5:1 \|work=LactMed \|publisher=U.S. National Library of Medicine \|access-date=1 December 2012}}</ref> Pasien dengan penyakit hati juga tidak boleh mengonsumsi lovastatin.<ref name="Rxlist">{{cite web \| vauthors = Stöppler M \|title=Mevacor Side Effects Center \|url=http://www.rxlist.com/mevacor-side-effects-drug-center.htm \|publisher=RxList \|access-date=1 December 2012}}</ref> ==Interaksi==▼ ▲Biosintesis menggunakan asiltransferase spesifik luas Seperti halnya [[atorvastatin]], [[simvastatin]], dan obat [[statin]] lain yang dimetabolisme melalui CYP3A4; meminum jus jeruk [[limau gedang]] selama terapi lovastatin dapat meningkatkan risiko efek samping. Komponen jus jeruk limau gedang, yakni [[flavonoid]] naringin atau [[furanokumarin]] bergamottin, menghambat CYP3A4 secara ''[[in vitro]]'',<ref>{{cite journal \| vauthors = Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD \| title = Grapefruit juice-drug interactions \| journal = British Journal of Clinical Pharmacology \| volume = 46 \| issue = 2 \| pages = 101–110 \| date = August 1998 \| pmid = 9723817 \| pmc = 1873672 \| doi = 10.1046/j.1365-2125.1998.00764.x }}</ref> dan dapat menjelaskan efek ''[[in vivo]]'' dari konsentrat jus jeruk bali yang menurunkan pembersihan metabolik lovastatin, dan meningkatkan konsentrasi plasmanya.<ref>{{cite journal \| vauthors = Kantola T, Kivistö KT, Neuvonen PJ \| title = Grapefruit juice greatly increases serum concentrations of lovastatin and lovastatin acid \| journal = Clinical Pharmacology and Therapeutics \| volume = 63 \| issue = 4 \| pages = 397–402 \| date = April 1998 \| pmid = 9585793 \| doi = 10.1016/S0009-9236(98)90034-0 \| s2cid = 31911751 }}</ref> ~~Biosintesis menggunakan asiltransferase spesifik luas~~ ==Mekanisme kerja==▼ ▲Sintesis senyawa 1 dan 2 Lovastatin adalah penghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktase (HMG-CoA reduktase), enzim yang mengkatalisis konversi HMG-CoA menjadi mevalonat.<!-- --><ref name="Alberts98">{{cite journal \| vauthors = Alberts AW \| title = Discovery, biochemistry and biology of lovastatin \| journal = The American Journal of Cardiology \| volume = 62 \| issue = 15 \| pages = 10J–15J \| date = November 1988 \| pmid = 3055919 \| doi = 10.1016/0002-9149(88)90002-1 }}</ref> Mevalonat adalah blok penyusun yang dibutuhkan untuk biosintesis kolesterol, dan lovastatin mengganggu produksinya dengan bertindak sebagai penghambat kompetitif reversibel untuk HMG-CoA, yang mengikat HMG-CoA reduktase. Lovastatin adalah [[bakal obat]], lakton tidak aktif dalam bentuk aslinya, bentuk cincin tertutup gama-lakton tempat obat ini diberikan, dihidrolisis ''in vivo'' menjadi bentuk cincin terbuka asam β-hidroksi; yang merupakan bentuk aktif. Lovastatin dan statin lainnya telah dipelajari untuk efek kemopreventif dan [[kemoterapi]]nya. Tidak ada efek seperti itu yang terlihat dalam penelitian awal.<ref>{{cite journal \| vauthors = Katz MS \| title = Therapy insight: Potential of statins for cancer chemoprevention and therapy \| journal = Nature Clinical Practice. Oncology \| volume = 2 \| issue = 2 \| pages = 82–89 \| date = February 2005 \| pmid = 16264880 \| doi = 10.1038/ncponc0097 \| s2cid = 9766310 }}</ref> Penelitian yang lebih baru mengungkapkan beberapa efek kemopreventif dan terapeutik untuk jenis [[kanker]] tertentu, terutama dalam kombinasi statin dengan obat [[antikanker]] lainnya.<ref>{{cite journal \| vauthors = Chae YK, Yousaf M, Malecek MK, Carneiro B, Chandra S, Kaplan J, Kalyan A, Sassano A, Platanias LC, Giles F \| display-authors = 6 \| title = Statins as anti-cancer therapy; Can we translate preclinical and epidemiologic data into clinical benefit? \| journal = Discovery Medicine \| volume = 20 \| issue = 112 \| pages = 413–427 \| date = December 2015 \| pmid = 26760985 }}</ref> Kemungkinan besar efek ini dimediasi oleh sifat statin untuk mengurangi aktivitas [[proteasom]], yang menyebabkan akumulasi penghambat [[CDK\|kinase dependen siklin]] [[p21]] dan p27, dan selanjutnya penangkapan fase G<sub>1</sub>, seperti yang terlihat pada sel-sel dari garis kanker yang berbeda.<ref>{{cite journal \| vauthors = Jakóbisiak M, Bruno S, Skierski JS, Darzynkiewicz Z \| title = Cell cycle-specific effects of lovastatin \| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America \| volume = 88 \| issue = 9 \| pages = 3628–3632 \| date = May 1991 \| pmid = 1673788 \| pmc = 51505 \| doi = 10.1073/pnas.88.9.3628 \| doi-access = free \| bibcode = 1991PNAS...88.3628J }}</ref><ref>{{cite journal \| vauthors = Rao S, Porter DC, Chen X, Herliczek T, Lowe M, Keyomarsi K \| title = Lovastatin-mediated G1 arrest is through inhibition of the proteasome, independent of hydroxymethyl glutaryl-CoA reductase \| journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America \| volume = 96 \| issue = 14 \| pages = 7797–7802 \| date = July 1999 \| pmid = 10393901 \| pmc = 22141 \| doi = 10.1073/pnas.96.14.7797 \| doi-access = free \| bibcode = 1999PNAS...96.7797R }}</ref> ~~Sintesis senyawa 1 dan 2~~ ▲Sintesis lovastatin lengkap ~~Sintesis lovastatin lengkap~~ ▲==Kegunaan dalam medis== ▲==Efek samping== ▲==Interaksi== ▲==Mekanisme kerja== ==Masyarakat dan budaya== ===Sumber alami=== Lovastatin adalah senyawa alami yang ditemukan dalam konsentrasi rendah pada makanan seperti [[jamur tiram]],<ref name="pmid7614366">{{cite journal \| vauthors = Gunde-Cimerman N, Cimerman A \| title = Pleurotus fruiting bodies contain the inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase-lovastatin \| journal = Experimental Mycology \| volume = 19 \| issue = 1 \| pages = 1–6 \| date = March 1995 \| pmid = 7614366 \| doi = 10.1006/emyc.1995.1001 }}</ref> beras [[angkak]],<ref name="pmid17302963">{{cite journal \| vauthors = Liu J, Zhang J, Shi Y, Grimsgaard S, Alraek T, Fønnebø V \| title = Chinese red yeast rice (Monascus purpureus) for primary hyperlipidemia: a meta-analysis of randomized controlled trials \| journal = Chinese Medicine \| volume = 1 \| issue = 1 \| pages = 4 \| date = November 2006 \| pmid = 17302963 \| pmc = 1761143 \| doi = 10.1186/1749-8546-1-4 \| doi-access = free }}</ref> dan teh Pu-erh.<ref>{{cite journal \| vauthors = Zhao ZJ, Pan YZ, Liu QJ, Li XH \| title = Exposure assessment of lovastatin in Pu-erh tea \| journal = International Journal of Food Microbiology \| volume = 164 \| issue = 1 \| pages = 26–31 \| date = June 2013 \| pmid = 23587710 \| doi = 10.1016/j.ijfoodmicro.2013.03.018 }}</ref> ===Merek=== Mevacor, Advicor (sebagai kombinasi dengan [[niasin]]), Altocor, Altoprev ===Kegunaan lain=== Dalam fisiologi tanaman, lovastatin terkadang digunakan sebagai penghambat biosintesis [[sitokinin]].<ref>{{cite journal\|vauthors=Hartig K, Beck E \|title= Assessment of lovastatin application as tool in probing cytokinin-mediated cell cycle regulation\|journal= Physiologia Plantarum\|year=2005\|volume=125\|issue=2\|pages=260–267 \|doi=10.1111/j.1399-3054.2005.00556.x\|bibcode= 2005PPlan.125..260H}}</ref> == Referensi == {{reflist}} [[Kategori:Statin]] [[Kategori:Ester karboksilat]] [[Kategori:~~Delta-laktona~~lakton delta]] [[Kategori:Sintesis total]] ~~[[Category:Total synthesis]]~~ [[Kategori:Senyawa bisiklik]] [[Kategori:Obat yang dikembangkan oleh Merck & Co.]]