Abakavir: Perbedaan antara revisi

'''Abakavir''' ('''ABC''') merupakan  [[obat antiretroviral]]  yang digunakan untuk mencegah dan mengobati [[AIDS|HIV/AIDS]].<ref name="AHFS2015">{{Cite web|title=Abacavir Sulfate|url=http://www.drugs.com/monograph/abacavir-sulfate.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=31 July 2015}}</ref>  Galur virus yang resisten terhadap [[zidovudin]]  (AZT) atau [[lamivudin]]  (3TC) umumnya sensitif terhadap abakavir, walau tidak selalu demikian.

[[Obat]] ini dapat ditoleransi baik oleh tubuh. Efek samping utama dalam penggunaan obat ini adalah [[hipersensitivitas]], yang dalam beberapa kejadian dapat menjadi parah dan hingga kematian. Hasil dari pengujian genetik pada manusia menunjukkan lebih dari 90% orang dapat mengonsumsi abakavir dengan aman tanpa adanya kemungkinan terjadi hipersensitivitas. Abakavir adalah salah satu obat golongan  [[Inhibitor transkriptase balik|penghambat transkriptase balik]]  analog [[nukleosida]]  (NRTI) dengan kelas nukleosida karbosiklik.

Abakavir terdapat dalam daftar obat penting [[Organisasi Kesehatan Dunia]] (WHO), obat penting yang diperlukan dalam [[sistem kesehatan]] yang mendasar.<ref>{{Cite web|title=WHO Model List of EssentialMedicines|url=http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1|work=World Health Organization|accessdate=22 April 2014|date=October 2013}}</ref>  Obat ini tersedia dalam berbagai kombinasi dengan obat lainnya seperti  [[abakavir/lamivudin/zidovudin]], [[abakavir/dolutegravir/lamivudin]], dan [[abakavir/lamivudin]]. Per tahun  2015 biaya untuk pengobatan bulanan dengan obat ini di Amerika Serikat mencapai lebih dari 200 USD.<ref name="Ric2015">{{Cite book|last1=Hamilton|first1=Richart|title=Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition|date=2015|publisher=Jones & Bartlett Learning|isbn=9781284057560|page=64}}</ref>

Reaksi yang umum terjadi antara lain mual, [[sakit kepala]], rasa lelah, muntah, reaksi hipersensitivitas, diare, demam/meriang, depresi, ruam, rasa cemas, hipertrigliseridemia, dan lipodistrofi.<ref>{{Cite web|url=https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=drugs&MonographId=2043&ActiveSectionId=5|title=abacavir Adverse Reactions - Epocrates Online|website=online.epocrates.com}}</ref>

Pasien dengan gangguan hati dianjurkan untuk berhati-hati dalam mengonsumsi abakavir karena dapat memperparah kondisi hati. Penggunaan obat-obatan analog  [[nukleosida]]  seperti abakavir dapat menyebabkan [[Laktikasidemia|asidosis laktat]]  walau kemungkinannya sangat jarang. Resistensi terhadap abakavir telah terjadi pada HIV yang diberikan perlakuan khusus di laboratorium, HIV tersebut juga resisten terhadap antiretrovirus spesifik-HIV lain seperti [[lamivudin]], [[didanosin]]  dan [[zalsitabin]]. Galur  HIV yang resisten terhadap [[Protease inhibitor|penghambat protease]]  kemungkinan tidak akan resisten terhadap abakavir.

[[Hipersensitivitas]]  setelah pemberian abakavir sangat terkait dengan alel spesifik pada salah satu [[Lokus (genetika)|lokus]]  di  antigen leukosit manusia  B yaitu HLA-B*57:01.<ref>{{Cite journal|last=Mallal|first=S., Phillips, E., Carosi, G.|title=HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir|journal=New England Journal of Medicine|year=2008|volume=358|issue=6|pages=568–579|doi=10.1056/nejmoa0706135|pmid=18256392|display-authors=etal}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Rauch|first=A., Nolan, D., Martin, A.|title=Prospective genetic screening decreases the incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort study|journal=Clinical Infectious Diseases|year=2006|volume=43|issue=1|pages=99–102|doi=10.1086/504874|pmid=16758424|display-authors=etal}}</ref>  Terdapat hubungan  antara prevalensi dari [[:en:HLA-B57|HLA-B*5701]] dan keturunan. Prevalensi dari [[alel]]  diperkirakan rata-rata sekitar 3,4-5,8% pada populasi keturunan Eropa, 17,6% di [[India Amerika]], 3,0% pada Hispanik Amerika, dan 1,2% di [[Tionghoa-Amerika|Tionghoa Amerika]].<ref>{{Cite journal|last=Heatherington|title=Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir|journal=Lancet|year=2002|volume=359|issue=9312|pages=1121–1122|doi=10.1016/s0140-6736(02)08158-8|pmid=11943262|display-authors=etal}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Mallal|title=Association between presence of HLA*B5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir|journal=Lancet|year=2002|volume=359|issue=9308|pages=727–732|doi=10.1016/s0140-6736(02)07873-x|pmid=11888582|display-authors=etal}}</ref> Terdapat keberagaman yang signifikan pada prevalensi dari HLA-B*5701 di antara populasi  [[Afrika]]. Pada  [[Afrika-Amerika|Afrika Amerika]], prevalensi diperkirakan rata-rata 1,0%, 0% pada  [[Orang Yoruba|Yoruba]] dari [[Nigeria]], 3,3% pada  [[:en:Luhya_people|Luhya]] dari [[Kenya]], dan 13,6% pada  [[Maasai|Masai]] dari Kenya.<ref>{{Cite journal|last=Rotimi|first=C.N.|author2=Jorde, L.B.|title=Ancestry and disease in the age of genomic medicine|journal=New England Journal of Medicine|year=2010|volume=363|issue=16|pages=1551–1558|doi=10.1056/nejmra0911564|pmid=20942671}}</ref>

Gejala umum sindrom hipersensitivitas abakavir meliputi  [[demam]], rasa lemas, [[mual]],  dan [[diare]]; beberapa pasien juga mungkin mengalami ruam pada kulit.<ref>{{Cite journal|last=Phillips|first=E., Mallal, S.|title=Successful translation of pharmacogenetics into the clinic|journal=Molecular Diagnosis & Therapy|year=2009|volume=13|pages=1–9|doi=10.1007/bf03256308}}</ref> Gejala dari hipersensitivitas ini biasanya muncul dalam waktu enam minggu pengobatan menggunakan abakavir. Gejala hipersensitivitas ini sangat mirip dengan gejala [[HIV]].<ref>{{Cite journal|last=Phillips|first=E., Mallal S.|title=Drug hypersensitivity in HIV|journal=Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology|year=2007|volume=7|issue=4|pages=324–330|doi=10.1097/aci.0b013e32825ea68a|pmid=17620824}}</ref> [[Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat|FDA]] merilis peringatan mengenai abakavir dan obat-obatan mengandung abakavir lainnya pada 24 Juli 2008,<ref>http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/postmarketdrugsafetyinformationforpatientsandproviders/ucm123927.htm Accessed November 29, 2013.</ref> dan merekomendasikan untuk skrining alel HLA-B*5701 sebelum penggunaan abakavir, dan menggunakan terapi alternatif lain jika pasien mempunyai alel tersebut.<ref>http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=ca73b519-015a-436d-aa3c-af53492825a1</ref>  Selain itu, ''Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium'' (CPIC) dan ''Dutch Pharmacogenetics Working Group'' (DPWG) juga merekomendasikan hal yang serupa.<ref>{{Cite journal|vauthors=Swen JJ, Nijenhuis M, de Boer A|title=Pharmacogenetics: from bench to byte--an update of guidelines|journal=Clin Pharmacol Ther.|volume=89|issue=5|pages=662–73|date=May 2011|pmid=21412232|pmc=|doi=10.1038/clpt.2011.34|url=|display-authors=etal}}</ref><ref>{{Cite journal|vauthors=Martin MA, Hoffman JM, Freimuth RR|title=Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for HLA-B Genotype and Abacavir Dosing: 2014 update|journal=Clin Pharmacol Ther.|volume=95|issue=5|pages=499–500|date=May 2014|pmid=24561393|pmc=3994233|doi=10.1038/clpt.2014.38|url=|display-authors=etal}}</ref>

Pasien yang diduga menunjukkan reaksi hipersensitivitas terhadap abakavir harus segera menghentikan penggunaan abakavir, termasuk bagi pasien yang tidak memiliki alel HLA-B*5701. Pada 1 Maret 2011, FDA memberitahukan kepada masyarakat umum tentang peninjauan keamanan abakavir yang sedang berlangsung dan kemungkinan dapat meningkatkan risiko serangan jantung yang berhubungan dengan obat ini. Namun, dari hasil  [[meta-analisis]] dari 26 studi yang dilakukan oleh FDA tidak menemukan adanya hubungan antara penggunaan abakavir dan risiko serangan jantung <ref>http://www.drugs.com/fda/abacavir-ongoing-safety-review-possible-increased-risk-heart-attack-12914.html Accessed November 29, 2013.</ref><ref>{{Cite journal|vauthors=Ding X, Andraca-Carrera E, Cooper C|title=No association of abacavir use with myocardial infarction: findings of an FDA meta-analysis|journal=J Acquir Immune Defic Syndr.|volume=61|issue=4|pages=441–7|date=December 2012|pmid=22932321|pmc=|doi=10.1097/QAI.0b013e31826f993c|url=|display-authors=etal}}</ref>

Mekanisme yang mendasari sindrom hipersensitivitas terhadap abakavir terkait dengan perubahan pada produk  [[protein]] dari HLA-B*5701. Abakavir mengikat protein HLA-B*5701 dengan spesifisitas yang tinggi, mengubah bentuk dan sifat kimia dari celah pengikatan-antigen. Hal ini menghasilkan perubahan dalam toleransi imunologis  dan aktivasi segera dari [[Sel T CD8|sel T sitotoksik]]  yang  spesifik terhadap  abakavir, yang mengakibatkan reaksi hipersensitivitas.<ref>{{Cite journal|last1=Illing|first1=PT|display-authors=etal|year=2012|title=Immune self-reactivity triggered by drug-modified HLA-peptide repertoire|url=|journal=Nature|volume=|issue=|page=|doi=10.1038/nature11147}}</ref>

ABC merupakan nukleosida karbosiklik [[Purin|purinapurin]] a [[kiral]], dan merupakan prodrug dari analog guanosin  (-) karbovir.<ref name="pmid9145874">{{Cite journal|vauthors=Daluge SM, Good SS, Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parry NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR|title=1592U89, a novel carbocyclic nucleoside analog with potent, selective anti-human immunodeficiency virus activity|journal=Antimicrobial agents and chemotherapy|volume=41|issue=5|pages=1082–1093|date=May 1997|pmid=9145874|pmc=163855|doi=|url=}}</ref> Obat ini menghambat enzim  [[transkriptase balik]]  dari virus. ABC secara intraselular dikonversikan menjadi bentuk trifosfat dari (-)karbovir yang berkompetisi dengan guanosin trifosfat untuk bergabung dengan untai DNA. Ketika [[transkriptase balik]]  disisipkan metabolit aktif dari ABC yaitu (-)karbovir triphosphate, transkripsi berhenti karena tidak ada gugus 3' hidroksil pada molekul untuk membentuk ikatan fosfodiester pada nukleotida di sekuens DNA.<ref>The Pharmacological Basics of Therapeutics, 12th Ed. Goodman and Gilman</ref>

Abakavir diberikan secara peroral dan memiliki  [[bioavailabilitas]]  yang tinggi  (83%). Abakavir dimetabolisme melalui [[alkohol dehidrogenase]] atau [[Glusuronosiltransferase|glukuronil transferase]]. Abakavir  mampu melewati [[sawar darah otak]].

Penggunaan abakavir telah disetujui oleh [[Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat|''Food and Drug Administration'']]  (FDA) pada 18 Desember 1998 dan dengan demikian menjadi obat antiretrovirus ke-15 yang disetujui di Amerika Serikat. Patennya di Amerika Serikat berakhir pada 26 Desember 2009.

Robert Vince, Susan Daluge, dan Mei Hua mengembangkan obat ini dipada tahun 80-an.<ref>{{Cite web|title=Dr. Robert Vince - 2010 Inductee|url=http://www.minnesotainventors.org/inductees/robert-vince.html|website=Minnesota Inventors Hall of Fame|publisher=Minnesota Inventors Hall of Fame|accessdate=10 February 2016|archive-date=2016-02-15|archive-url=https://web.archive.org/web/20160215215827/http://www.minnesotainventors.org/inductees/robert-vince.html|dead-url=yes}}</ref><ref>{{Cite web|last1=Vince|first1=R.|url=http://drugdesign.umn.edu/bio/cdd-faculty-staff/robert-vince|website=University of Minnesota|publisher=University of Minnesota}}</ref><ref name="pmid9145874">{{Cite journal|vauthors=Daluge SM, Good SS, Faletto MB, Miller WH, St Clair MH, Boone LR, Tisdale M, Parry NR, Reardon JE, Dornsife RE, Averett DR|title=1592U89, a novel carbocyclic nucleoside analog with potent, selective anti-human immunodeficiency virus activity|journal=Antimicrobial agents and chemotherapy|volume=41|issue=5|pages=1082–1093|date=May 1997|pmid=9145874|pmc=163855|doi=|url=}}</ref>