Proteasom: Perbedaan antara revisi

Proteasom merupakan bagian dari mekanisme utama di dalam sel yang mengatur konsentrasi protein tertentu dan mendegradasi [[pelipatan protein|protein yang gagal melipat]]. Untuk bisa didegradasi, protein perlu ditandai dulu oleh protein kecil yang disebut [[Ubikitinasi|ubiquitin]], dengan batuanbantuan katalisis enzim ubiquitin ligase. Setelah protein ditandai, hal ini memberi sinyal ke ligase lain untuk menempelkan molekul ubiquitin tambahan, membentuk ''rantai poliubiquitin.'' Selanjutnya, kompleks akan didegradasi oleh proteasom, menghasilkan peptida dengan panjang sekitar tujuh hingga delapan [[asam amino]]. Peptida-peptida dapat didegradasi lebih lanjut menjadi rangkaian asam amino yang lebih pendek dan digunakan dalam mensintesis protein baru.<ref>{{Cite journal|last=Bard|first=Jared A.M.|last2=Goodall|first2=Ellen A.|last3=Greene|first3=Eric R.|last4=Jonsson|first4=Erik|last5=Dong|first5=Ken C.|last6=Martin|first6=Andreas|date=2018-06-20|title=Structure and Function of the 26S Proteasome|url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-biochem-062917-011931|journal=Annual Review of Biochemistry|language=en|volume=87|issue=1|pages=697–724|doi=10.1146/annurev-biochem-062917-011931|issn=0066-4154|pmc=PMC6422034|pmid=29652515|access-date=2022-02-22|archive-date=2020-11-15|archive-url=https://web.archive.org/web/20201115210809/https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-biochem-062917-011931|dead-url=yes}}</ref>

Jalur degradasi proteasomal sangat penting untuk banyak proses seluler, termasuk [[siklus sel]], regulasi [[ekspresi gen]], dan respons terhadap [[stres oksidatif]]. Pentingnya degradasi proteolitik di dalam sel dan peran ubiquitin dalam jalur proteolitik diakui dalam [[Penghargaan Nobel Kimia]] 2004 kepada [[Aaron Ciechanover]], [[Avram Hershko]], dan [[Irwin Rose]].<ref name = Nobel>{{Cite web|title=The Nobel Prize in Chemistry 2004|url=https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2004/summary/|website=NobelPrize.org|language=en-US|access-date=2022-02-18}}</ref>

Sebelum penemuan sistem ubiquitin-proteasom, degradasi protein dalam sel diperkirakan terutama bergantung pada [[lisosom]], suatu [[organel]] terikat membran dengan interior [[asam]] dan berisi [[protease]] yang dapat mendegradasi dan kemudian mendaur ulang protein eksogen dan organel tua atau rusak.<ref name="Lodish">{{Cite book|vauthors=Lodish H, Berk A, Matsudaira P, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Zipursky SL, Darnell J|year=2004|url=https://archive.org/details/molecularcellbio00harv/page/66|title=Molecular cell biology|location=New York|publisher=W.H. Freeman and CO|isbn=978-0-7167-4366-8|edition=5th|pages=[https://archive.org/details/molecularcellbio00harv/page/66 66–72]|chapter=3|chapter-url=https://archive.org/details/molecularcellbio00harv}}</ref> Namun, publikasi Joseph Etlinger dan Alfred L. Goldberg pada 1977 tentang degradasi protein yang bergantung pada ATP dalam [[retikulosit]], yang kekurangantidak terdapat lisosom, menyarankan adanya mekanisme degradasi intraseluler kedua.<ref>{{Cite journal|last=Etlinger JD, Goldberg AL|date=January 1977|title=A soluble ATP-dependent proteolytic system responsible for the degradation of abnormal proteins in reticulocytes|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=74|issue=1|pages=54–8|bibcode=1977PNAS...74...54E|doi=10.1073/pnas.74.1.54|pmc=393195|pmid=264694}}</ref> HalPada ini1978, ditunjukkan padabahwa 1978sistem terdiri dari beberapa rantai protein yang berbeda,; yang mana ituini merupakan hal baru pada saat itu.<ref>{{Cite journal|last=Ciechanover|first=A.|last2=Heller|first2=H.|last3=Katz-Etzion|first3=R.|last4=Hershko|first4=A.|date=1981-02-01|title=Activation of the heat-stable polypeptide of the ATP-dependent proteolytic system.|url=http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.78.2.761|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|language=en|volume=78|issue=2|pages=761–765|doi=10.1073/pnas.78.2.761|issn=0027-8424|pmc=PMC319882|pmid=6262770}}</ref> Penelitian selanjutnya pada modifikasi [[histon]] mengarah pada identifikasi modifikasi [[Ikatan kovalen|kovalen]] yang tidak terduga dari protein histon oleh ikatan antara rantai samping [[Lisina|lisin]] histon dan terminal C residu [[Glisina|glisin]] dari [[Ubikitinasi|ubiquitin]], protein yang tidak diketahidiketahui fungsinya.<ref name="Goldknopf">{{Cite journal|date=March 1977|title=Isopeptide linkage between nonhistone and histone 2A polypeptides of chromosomal conjugate-protein A24|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=74|issue=3|pages=864–8|bibcode=1977PNAS...74..864G|doi=10.1073/pnas.74.3.864|pmc=430507|pmid=265581|vauthors=Goldknopf IL, Busch H}}</ref> Kemudian ditemukan bahwa protein yang sebelumnya diidentifikasi terkait dengan degradasi proteolitik, yang dikenal sebagai ATP-dependent proteolysis factor 1 (APF-1), merupakan protein yang sama dengan ubiquitin.<ref name="Ciechanover">{{Cite journal|date=September 2005|title=Early work on the ubiquitin proteasome system, an interview with Aaron Ciechanover. Interview by CDD|journal=Cell Death and Differentiation|volume=12|issue=9|pages=1167–77|doi=10.1038/sj.cdd.4401691|pmid=16094393|vauthors=Ciechanover A}}</ref> Aktivitas proteolitik sistem ini diisolasi sebagai kompleks multi-protein yang awalnya disebut kompleks proteinase multikatalitik.<ref name = Djaballah>{{Cite journal|last=Djaballah|first=H|last2=Rowe|first2=A J|last3=Harding|first3=S E|last4=Rivett|first4=A J|date=1993-06-15|title=The multicatalytic proteinase complex (proteasome): structure and conformational changes associated with changes in proteolytic activity|url=https://portlandpress.com/biochemj/article/292/3/857/30543/The-multicatalytic-proteinase-complex-proteasome|journal=Biochemical Journal|language=en|volume=292|issue=3|pages=857–862|doi=10.1042/bj2920857|issn=0264-6021|pmc=PMC1134193|pmid=8318014}}</ref> Kemudian, ditemukan kompleks proteolitik yang bergantung pada [[Adenosina trifosfat|ATP]] yang bertanggung jawab untuk degradasi protein yang bergantung pada ubiquitin ditemukan dan disebutdinamakan proteasom 26S.<ref>{{Cite journal|date=1988|title=Identity of 19S prosome particle with the large multifunctional protease complex of mammalian cells.|journal=Nature|volume=331|issue=6152|pages=192–94|doi=10.1038/331192a0|pmid=3277060|vauthors=Arrigo AP, Tanaka, K, Goldberg F, Welch WJ}}{{Cite journal|date=June 1983|title=ATP serves two distinct roles in protein degradation in reticulocytes, one requiring and one independent of ubiquitin|journal=The Journal of Cell Biology|volume=96|issue=6|pages=1580–5|doi=10.1083/jcb.96.6.1580|pmc=2112434|pmid=6304111|vauthors=Tanaka K, Waxman L, Goldberg AL}}</ref><ref>{{Cite journal|date=June 1987|title=Purification of two high molecular weight proteases from rabbit reticulocyte lysate|url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3298229|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=262|issue=17|pages=8303–13|doi=10.1016/S0021-9258(18)47564-3|pmid=3298229|vauthors=Hough R, Pratt G, Rechsteiner M}}</ref>

Sebagian besar pekerjaan awal yang mengarah pada penemuan sistem proteasomeproteasom ubiquitin terjadi pada akhir 1970-an dan awal 1980-an di laboratorium Avram Hershko ([[Technion]], Institut Teknologi Israel), tempat [[Aaron Ciechanover]] bekerjamenempuh sebagai mahasiswastudi pascasarjana. Cuti panjangPenelitian Hershko selama setahun di laboratorium [[Irwin Rose di]], Pusat Kanker Fox Chase memberikanmenghasilkan wawasankonsep konseptualpenting; kunci, meskipunwalau Rose meremehkankemudian menyatakan perannya kecil dalam penemuan tersebut. Ketiganya berbagi Hadiah Nobel Kimia 2004 untuk pekerjaan mereka dalam menemukan sistem UPS ini.[4]<ref name = Nobel/>

Meskipun data [[mikroskop elektron]] mengungkapkan struktur cincin bertumpuk dari proteasom tersedia pada pertengahan 1980-an, [13] struktur pertama dari partikel inti proteasom tidak terpecahkandidapatkan denganmelalui [[kristalografi sinar-X]] sampai 1994.[14]<ref name = Tanaka/> Pada 2018, struktur atom pertama dari holoenzim proteasom 26S manusia dalam kompleks dengan substrat protein ter-poliubiquitilasi terselesaikandidapatkan denganmelalui mikroskop elektron kriogenik (cryo-EM), mengungkapkan mekanisme tempat substrat dikenali, dideubiquitilasi, dibuka dan didegradasi oleh proteasom 26S manusia.[15]<ref name="Dong5"/>

Subkomponen proteasom sering disebutdinyatakan dengan koefisien sedimentasi Svedberg (dilambangkan ''S'' ). Proteasom yang paling eksklusif digunakan pada mamalia adalah proteasom 26S sitosol,: yaitumemiliki dengan[[Massa molekul relatif|massa molekul]] sekitar 2000 [[Dalton (satuan)|kilodalton]] (kDa) yang, mengandung satu subunit protein 20S dan dua subunit topitutup pengatur 19S. Inti yang berongga menyediakan rongga tertutup untuk protein terdegradasi; bukaan di kedua ujung inti memungkinkan protein target masuk. Setiap ujung partikel inti berasosiasi dengan subunit pengatur 19S yang berisi beberapa situs aktif ATPase dan situs pengikatan ubiquitin; struktur inilah yang mengenali protein ter-poliubiquitinasi dan mentransfernya ke inti katalitik.<ref name="Dong3Dong5">{{Cite journal|date=November 2018|title=Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome|journal=Nature|volume=565|issue=7737|pages=49–55|doi=10.1038/s41586-018-0736-4|pmc=6370054|pmid=30479383|vauthors=Dong Y, Zhang S, Wu Z, Li X, Wang WL, Zhu Y, Stoilova-McPhie S, Lu Y, Finley D, Mao Y}}</ref> Bentuk alternatif dari subunit pengatur yang disebut partikel 11S dapat diasosiasikan dengan inti dasar dengan cara yang sama seperti partikel 19S; 11S mungkin memainkan peran dalam degradasi peptida asing seperti yang dihasilkan setelah infeksi oleh [[virus]].<ref name="Wang3">{{Cite journal|date=August 2006|title=The ubiquitin-proteasome system and its role in inflammatory and autoimmune diseases|journal=Cellular & Molecular Immunology|volume=3|issue=4|pages=255–61|pmid=16978533|vauthors=Wang J, Maldonado MA}}</ref>

Jumlah dan keragaman subunit yang terkandung dalam partikel inti 20S tergantung pada organisme. Jumlah subunit yang berbeda dan spesifik pada organisme multiseluler adalah lebih besar daripada uniseluler, dan lebih besar pada eukariota daripada pada prokariota. Semua partikel 20S terdiri dari empat struktur cincin heptamer bertumpuk yang terdiri dari dua jenis subunit yang berbeda; subunit α bersifat struktural, sedangkan subunit β sebagian besar bersifat [[Katalis|katalitik]]. Subunit α merupakan pseudoenzim yang homolog dengan subunit β. Mereka dirakit dengan N-terminal berdekatan dengan subunit β.<ref name="pmid212117193">{{Cite journal|last=Stadtmueller|first=BM|last2=Hill|first2=CP|date=7 January 2011|title=Proteasome activators.|journal=Molecular Cell|volume=41|issue=1|pages=8–19|doi=10.1016/j.molcel.2010.12.020|pmc=3040445|pmid=21211719}}</ref> Dua cincin terluar dalam tumpukan masing-masing terdiri dari tujuh subunit, yang berfungsi sebagai domain penambatan untuk partikel pengatur dan subunit alfa N-terminal (Pfam [http://pfam.xfam.org/family/PF10584 PF10584]) membentuk gerbang yang menghalangi akses substrat yang tidak diatur ke rongga interior.<ref name="Smith073">{{Cite journal|date=September 2007|title=Docking of the proteasomal ATPases' carboxyl termini in the 20S proteasome's alpha ring opens the gate for substrate entry|journal=Molecular Cell|volume=27|issue=5|pages=731–44|doi=10.1016/j.molcel.2007.06.033|pmc=2083707|pmid=17803938|vauthors=Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, Goldberg AL}}</ref> Dua cincin bagian dalam masing-masing terdiri dari tujuh subunit β dan di N-terminalnya mengandung situs aktif protease yang melakukan reaksi proteolisis.<ref>{{Cite journal|last=Kumar Deshmukh|first=Fanindra|last2=Yaffe|first2=Dana|last3=Olshina|first3=Maya|last4=Ben-Nissan|first4=Gili|last5=Sharon|first5=Michal|date=2019-05-16|title=The Contribution of the 20S Proteasome to Proteostasis|url=https://www.mdpi.com/2218-273X/9/5/190|journal=Biomolecules|language=en|volume=9|issue=5|pages=190|doi=10.3390/biom9050190|issn=2218-273X|pmc=PMC6571867|pmid=31100951}}</ref><ref name="MEROPS-T13">{{Cite web|title=MEROPS Family T1|url=https://www.ebi.ac.uk/merops/cgi-bin/famsum?family=T01|publisher=EMBL-EBI|access-date=16 February 2019}}</ref> Tiga aktivitas katalitik yang berbeda diidentifikasi dalam kompleks yang dimurnikan: hidrolisis seperti kimotripsin, seperti tripsin, dan peptidilglutamil-peptida.<ref name = Tanaka>{{Cite journal|last=Tanaka|first=Keiji|date=2009|title=The proteasome: overview of structure and functions|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19145068|journal=Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and Biological Sciences|volume=85|issue=1|pages=12–36|doi=10.2183/pjab.85.12|issn=1349-2896|pmc=3524306|pmid=19145068}}</ref> Ukuran proteasom relatif dipertahankan dan sekitar 150 [[Ångström|angstrom]] (Å) kali 115 Å. Ruang interior setidaknya pada lebar 53&nbsp;Å, meski pintu masuknya bisa 13 Å, menunjukkan bahwa protein substrat harus setidaknya sebagian dibuka untuk masuk.<ref name="Nandi3">{{Cite journal|date=March 2006|title=The ubiquitin-proteasome system|url=http://eprints.iisc.ac.in/6416/1/The_ubiquitin-proteasome_system.pdf|journal=Journal of Biosciences|volume=31|issue=1|pages=137–55|doi=10.1007/BF02705243|pmid=16595883|vauthors=Nandi D, Tahiliani P, Kumar A, Chandu D}}</ref>

Pada [[arkea]] seperti ''[[Thermoplasma|Thermoplasma acidophilum]]'', semua subunit α dan semua subunit β adalah identik, sedangkan proteasom eukariotik seperti yang ada dalampada [[Khamir|ragi]] mengandung tujuh jenis berbeda dari setiap subunit. Pada [[Binatang menyusui|mamalia]], subunit β1, β2, dan β5 bersifat katalitik; meskipun mereka memiliki mekanisme yang sama, mereka memiliki spesifisitas substrat yang berbeda, yakni substrat serupa kimotripsin, serupa tripsin, dan ''peptidyl-glutamyl peptide-hydrolyzing'' (PHGH).<ref name="Heinemeyer2">{{Cite journal|date=October 1997|title=The active sites of the eukaryotic 20 S proteasome and their involvement in subunit precursor processing|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=272|issue=40|pages=25200–9|doi=10.1074/jbc.272.40.25200|pmid=9312134|vauthors=Heinemeyer W, Fischer M, Krimmer T, Stachon U, Wolf DH}}</ref> Bentuk alternatif yang dilambangkan β1i, β2i, dan β5i dapat diekspresikan dalam sel [[Hemopoesis|hematopoietik]] sebagai respons terhadap paparan [[Persinyalan sel|sinyal]]sitokin [[Radang|proinflamasi]] seperti [[sitokin]], khususnya, interferon gamma. Proteasom yang dirakit dengan subunit alternatif ini dikenal sebagai ''imunoproteasom'',<ref>{{Cite journal|last=Kumar Deshmukh|first=Fanindra|last2=Yaffe|first2=Dana|last3=Olshina|first3=Maya|last4=Ben-Nissan|first4=Gili|last5=Sharon|first5=Michal|date=2019-05-16|title=The Contribution of the 20S Proteasome to Proteostasis|url=https://www.mdpi.com/2218-273X/9/5/190|journal=Biomolecules|language=en|volume=9|issue=5|pages=190|doi=10.3390/biom9050190|issn=2218-273X|pmc=PMC6571867|pmid=31100951}}</ref> yang spesifisitas substratnya diubah relatif terhadap proteasom normal.<ref name="Nandi2">{{Cite journal|date=March 2006|title=The ubiquitin-proteasome system|url=http://eprints.iisc.ac.in/6416/1/The_ubiquitin-proteasome_system.pdf|journal=Journal of Biosciences|volume=31|issue=1|pages=137–55|doi=10.1007/BF02705243|pmid=16595883|vauthors=Nandi D, Tahiliani P, Kumar A, Chandu D}}</ref> Baru-baru ini proteasom alternatif diidentifikasi dalam sel manusia yang tidak memiliki subunit inti α3.<ref name="Padmanabhan A 2016">{{Cite journal|date=March 2016|title=Assembly of an Evolutionarily Conserved Alternative Proteasome Isoform in Human Cells|journal=Cell Reports|volume=14|issue=12|pages=2962–74|doi=10.1016/j.celrep.2016.02.068|pmc=4828729|pmid=26997268|vauthors=Padmanabhan A, Vuong SA, Hochstrasser M}}</ref> Proteasom ini (dikenal sebagai proteasom α4-α4), membentuk partikel inti 20S yang mengandung subunit α4 tambahan sebagai pengganti subunit α3 yang hilang. Proteasom alternatif 'α4-α4' ini telah diketahui sebelumnya adaterdapat dalam ragi.<ref>{{Cite journal|date=February 2004|title=Plasticity in eucaryotic 20S proteasome ring assembly revealed by a subunit deletion in yeast|journal=The EMBO Journal|volume=23|issue=3|pages=500–10|doi=10.1038/sj.emboj.7600059|pmc=1271798|pmid=14739934|vauthors=Velichutina I, Connerly PL, Arendt CS, Li X, Hochstrasser M}}</ref> Meskipun fungsi pasti dari isoform proteasom ini masih belum diketahui, sel-sel yang mengekspresikan proteasom initersebut menunjukkan peningkatan resistensi terhadap toksisitas yang disebabkan oleh ion logam seperti kadmium.<ref name="Padmanabhan A 2016" />

Partikel 19S pada eukariota terdiri dari 19 protein tunggal dan dapat dibagi menjadi dua sub-rakitan, basis 9-subunit yang mengikat langsung ke cincin dari partikel inti 20S, dan penutup 10-subunit. Enam dari sembilan protein dasarpada basis merupakan subunit ATPase dari Famili AAA, dan homolog evolusioner dari ATPase ini ada di arkaea, yang disebut PAN (Proteasome-Activating Nucleotidase). <ref>{{Cite journal|date=September 1999|title=An archaebacterial ATPase, homologous to ATPases in the eukaryotic 26 S proteasome, activates protein breakdown by 20 S proteasomes|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=274|issue=37|pages=26008–14|doi=10.1074/jbc.274.37.26008|pmid=10473546|vauthors=Zwickl P, Ng D, Woo KM, Klenk HP, Goldberg AL}}</ref> Asosiasi partikel 19S dan 20S membutuhkan pengikatan ATP ke subunit 19S ATPase, dan hidrolisis ATP diperlukan untuk kompleks yang dirakit untuk mendegradasi protein yang terlipat dan ter-ubiquitinasi. Langkah pembukaan substrat membutuhkan energi dari hidrolisis ATP, sedangkan pengikatan ATP dapat mendukung semua langkah lain yang diperlukan untuk degradasi protein, (misalnya perakitan kompleks, pembukaan gerbang, translokasi, dan proteolisis).<ref name="Smith3">{{Cite journal|date=December 2005|title=ATP binding to PAN or the 26S ATPases causes association with the 20S proteasome, gate opening, and translocation of unfolded proteins|journal=Molecular Cell|volume=20|issue=5|pages=687–98|doi=10.1016/j.molcel.2005.10.019|pmid=16337593|vauthors=Smith DM, Kafri G, Cheng Y, Ng D, Walz T, Goldberg AL}}</ref><ref name="Liu3">{{Cite journal|date=October 2006|title=ATP binding and ATP hydrolysis play distinct roles in the function of 26S proteasome|journal=Molecular Cell|volume=24|issue=1|pages=39–50|doi=10.1016/j.molcel.2006.08.025|pmc=3951175|pmid=17018291|vauthors=Liu CW, Li X, Thompson D, Wooding K, Chang TL, Tang Z, Yu H, Thomas PJ, DeMartino GN}}</ref> Faktanya, pengikatan ATP ke ATPase dengan sendirinya mendukung degradasi cepat protein yang tidak dilipat. Namun, sementara hidrolisis ATP diperlukan untuk pembukaan saja, belum jelas apakah energi ini dapat digunakan dalam penggabungan beberapa langkah ini.<ref name="Liu3" />

Pada 2012, dua penelitian terpisah telah berhasil menjelaskan arsitektur molekul proteasom 26S dengan mikroskop elektron partikel tunggal.[<ref>{{Cite journal|last=Lander|first=Gabriel C.|last2=Estrin|first2=Eric|last3=Matyskiela|first3=Mary E.|last4=Bashore|first4=Charlene|last5=Nogales|first5=Eva|last6=Martin|first6=Andreas|date=2012-01-11|title=Complete subunit architecture of the proteasome regulatory particle|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22237024|journal=Nature|volume=482|issue=7384|pages=186–191|doi=10.1038/nature10774|issn=1476-4687|pmc=3285539|pmid=22237024}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Lasker|first=Keren|last2=Förster|first2=Friedrich|last3=Bohn|first3=Stefan|last4=Walzthoeni|first4=Thomas|last5=Villa|first5=Elizabeth|last6=Unverdorben|first6=Pia|last7=Beck|first7=Florian|last8=Aebersold|first8=Ruedi|last9=Sali|first9=Andrej|date=2012-01-31][32]|title=Molecular architecture of the 26S proteasome holocomplex determined by an integrative approach|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22307589|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=109|issue=5|pages=1380–1387|doi=10.1073/pnas.1120559109|issn=1091-6490|pmc=3277140|pmid=22307589}}</ref> Pada 2016, tiga penelitian terpisah telah menentukan struktur resolusi dekat-atomik pertama dari proteasom 26S manusia tanpa adanya substrat dengan cryo-EM.[33][34][35]<ref>{{Cite journal|last=Chen|first=Shuobing|last2=Wu|first2=Jiayi|last3=Lu|first3=Ying|last4=Ma|first4=Yong-Bei|last5=Lee|first5=Byung-Hoon|last6=Yu|first6=Zhou|last7=Ouyang|first7=Qi|last8=Finley|first8=Daniel J.|last9=Kirschner|first9=Marc W.|date=2016-11-15|title=Structural basis for dynamic regulation of the human 26S proteasome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27791164|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=113|issue=46|pages=12991–12996|doi=10.1073/pnas.1614614113|issn=1091-6490|pmc=5135334|pmid=27791164}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Chen|first=Shuobing|last2=Wu|first2=Jiayi|last3=Lu|first3=Ying|last4=Ma|first4=Yong-Bei|last5=Lee|first5=Byung-Hoon|last6=Yu|first6=Zhou|last7=Ouyang|first7=Qi|last8=Finley|first8=Daniel J.|last9=Kirschner|first9=Marc W.|date=2016-11-15|title=Structural basis for dynamic regulation of the human 26S proteasome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27791164|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=113|issue=46|pages=12991–12996|doi=10.1073/pnas.1614614113|issn=1091-6490|pmc=5135334|pmid=27791164}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Huang|first=Xiuliang|last2=Luan|first2=Bai|last3=Wu|first3=Jianping|last4=Shi|first4=Yigong|date=2016-09|title=An atomic structure of the human 26S proteasome|url=https://www.researchgate.net/publication/305416072_An_atomic_structure_of_the_human_26S_proteasome|journal=Nature Structural & Molecular Biology|language=en|volume=23|issue=9|pages=778–785|doi=10.1038/nsmb.3273|issn=1545-9993}}</ref> Pada 2018, upayatemuan besar telahberhasil menjelaskan mekanisme terperinci dari deubiquitilasi, inisiasi translokasi dan prosesi pembukaan substrat dengan menentukan tujuh struktur atom proteasom 26S yang melibatkan substrat secara bersamaan.[15]<ref name="Dong5"/> Pada pusat 19S, yang berbatasan langsung dengan 20S, terdapat AAA-ATPase (protein AAA) yang berkumpul menjadi cincin heteroheksamerik dengan urutan Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5. Cincin ini merupakan trimer dari dimer: Rpt1/Rpt2, Rpt6/Rpt3, dan Rpt4/Rpt5 yang berdimer melalui terminal N gulungan-melingkar. Gulungan melingkar ini menonjol dari cincin heksamerik. Partikel pengatur terbesar non-ATPase, Rpn1 dan Rpn2, mengikat ujung masing-masing Rpt1/2 dan Rpt6/3. Reseptor ubiquitin Rpn13 berikatan dengan Rpn2 dan melengkapi kompleks ''cub'' dasar. Bagian tutup menyelimuti setengah dari hexamerheksamer AAA-ATPase (Rpt6/Rpt3/Rpt4) dan langsung kontak dengan 20S melalui Rpn6, dan pada tingkat lebih rendah dengan Rpn5. Subunit Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3, dan Rpn12, yang secara struktural terkait satu sama lain dan dengan subunit dari kompleks COP9 dan eIF3 (karenanya disebut subunit PCI) berkumpul menjadi struktur seperti tapal kuda yang melingkupi heterodimer Rpn8/Rpn11. Rpn11, suatu enzim deubiquitinasi, ditempatkan di mulut heksamer AAA-ATPase, diposisikan secara ideal untuk menghilangkan bagian ubiquitin segera sebelum translokasi substrat ke dalam 20S. Reseptor ubiquitin kedua yang diidentifikasi hingga saat ini, Rpn10, diposisikan pada pinggiran tutup, dekat subunit Rpn8 dan Rpn9.

Partikel pengatur 19S dalam holoenzim proteasom 26S telah diamati pada enam keadaan konformasi yang sangat berbeda tanpa adanya substrat hingga saat ini.<ref name="Zhuy2">{{Cite journal|date=April 2018|title=Structural mechanism for nucleotide-driven remodeling of the AAA-ATPase unfoldase in the activated human 26S proteasome|journal=Nature Communications|volume=9|issue=1|pages=1360|bibcode=2018NatCo...9.1360Z|doi=10.1038/s41467-018-03785-w|pmc=5893597|pmid=29636472|vauthors=Zhu Y, Wang WL, Yu D, Ouyang Q, Lu Y, Mao Y}}</ref><ref name="Unverdorben">{{Cite journal|date=April 2014|title=Deep classification of a large cryo-EM dataset defines the conformational landscape of the 26S proteasome|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=111|issue=15|pages=5544–9|bibcode=2014PNAS..111.5544U|doi=10.1073/pnas.1403409111|pmc=3992697|pmid=24706844|vauthors=Unverdorben P, Beck F, Śledź P, Schweitzer A, Pfeifer G, Plitzko JM, Baumeister W, Förster F}}</ref> Ciri dari konfigurasi AAA-ATPase dalam keadaan energi rendah yang dominan ini yaitu susunan domain AAA seperti tangga atau ''lockwasher''.<ref name="Beck">{{Cite journal|date=September 2012|title=Near-atomic resolution structural model of the yeast 26S proteasome|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=109|issue=37|pages=14870–5|bibcode=2012PNAS..10914870B|doi=10.1073/pnas.1213333109|pmc=3443124|pmid=22927375|vauthors=Beck F, Unverdorben P, Bohn S, Schweitzer A, Pfeifer G, Sakata E, Nickell S, Plitzko JM, Villa E, Baumeister W, Förster F}}</ref><ref name="Lander">{{Cite journal|date=February 2012|title=Complete subunit architecture of the proteasome regulatory particle|journal=Nature|volume=482|issue=7384|pages=186–91|bibcode=2012Natur.482..186L|doi=10.1038/nature10774|pmc=3285539|pmid=22237024|vauthors=Lander GC, Estrin E, Matyskiela ME, Bashore C, Nogales E, Martin A}}</ref> Dengan adanya [[Adenosina trifosfat|ATP]], tetapi tidak adanya alternatif substrat dari tiga alternatif konformasi, maka konformasi 19S yang kurang melimpah diadopsi terutamadisetujui berbeda dalampada posisi tutup, sehubungan dengan modul AAA-ATPase.<ref name="Chen2">{{Cite journal|date=November 2016|title=Structural basis for dynamic regulation of the human 26S proteasome|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=113|issue=46|pages=12991–12996|doi=10.1073/pnas.1614614113|pmc=5135334|pmid=27791164|vauthors=Chen S, Wu J, Lu Y, Ma YB, Lee BH, Yu Z, Ouyang Q, Finley DJ, Kirschner MW, Mao Y}}</ref><ref name="Unverdorben" /> PadaDengan keberadaan ATP-γS atau substrat, lebih banyak konformasi telah diamati yang menunjukkan perubahan struktural dramatis dari modul AAA-ATPase.<ref name="Dong5">{{Cite journal|date=November 2018|title=Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome|journal=Nature|volume=565|issue=7737|pages=49–55|doi=10.1038/s41586-018-0736-4|pmc=6370054|pmid=30479383|vauthors=Dong Y, Zhang S, Wu Z, Li X, Wang WL, Zhu Y, Stoilova-McPhie S, Lu Y, Finley D, Mao Y}}</ref><ref name="Zhuy2" /><ref name="Sledz">{{Cite journal|date=April 2013|title=Structure of the 26S proteasome with ATP-γS bound provides insights into the mechanism of nucleotide-dependent substrate translocation|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=110|issue=18|pages=7264–7269|bibcode=2013PNAS..110.7264S|doi=10.1073/pnas.1305782110|pmc=3645540|pmid=23589842|vauthors=Śledź P, Unverdorben P, Beck F, Pfeifer G, Schweitzer A, Förster F, Baumeister W}}</ref><ref name="Matyskiela">{{Cite journal|date=July 2013|title=Conformational switching of the 26S proteasome enables substrate degradation|journal=Nature Structural & Molecular Biology|volume=20|issue=7|pages=781–788|doi=10.1038/nsmb.2616|pmc=3712289|pmid=23770819|vauthors=Matyskiela ME, Lander GC, Martin A}}</ref> Beberapa konformasi terikat-substrat memiliki kemiripan yang tinggi dengan yang bebas-substrat, tetapi merekakonformasi tidak sepenuhnya identik, khususnya dalam modul AAA-ATPase.<ref name="Dong5" /><ref name="Zhuy2" /> Sebelum perakitan 26S, partikel pengatur 19S dalam bentuk bebas juga telah diamati di tujuh keadaan konformasi.<ref name="Lu">{{Cite journal|date=July 2017|title=Conformational Landscape of the p28-Bound Human Proteasome Regulatory Particle|journal=Molecular Cell|volume=67|issue=2|pages=322–333.e6|doi=10.1016/j.molcel.2017.06.007|pmc=5580496|pmid=28689658|vauthors=Lu Y, Wu J, Dong Y, Chen S, Sun S, Ma YB, Ouyang Q, Finley D, Kirschner MW, Mao Y}}</ref> KhususnyaSecara khusus, semua konformer ini agak berbeda dan menghadirkanmenunjukkan fitur yang berbeda. Dengan demikian, partikel pengatur 19S dapat mengambil sampel setidaknya 20 keadaan konformasi di bawahpada kondisi fisiologis yang berbeda.

Partikel pengatur 19S bertanggung jawab untuk memicu 20S untuk mendegradasi protein. Fungsi utama dari 19S regulator ATPase yaitu membuka gerbang di 20S yang menghalangi masuknya substrat ke dalam ruang degradasi.<ref>{{Cite journal|date=June 2001|title=The axial channel of the proteasome core particle is gated by the Rpt2 ATPase and controls both substrate entry and product release|journal=Molecular Cell|volume=7|issue=6|pages=1143–52|doi=10.1016/S1097-2765(01)00274-X|pmid=11430818|vauthors=Köhler A, Cascio P, Leggett DS, Woo KM, Goldberg AL, Finley D}}</ref> Mekanisme bagaimana ATPase proteasomal membuka gerbang ini baru-baru ini telah diungkap.<ref name="Smith072">{{Cite journal|date=September 2007|title=Docking of the proteasomal ATPases' carboxyl termini in the 20S proteasome's alpha ring opens the gate for substrate entry|journal=Molecular Cell|volume=27|issue=5|pages=731–44|doi=10.1016/j.molcel.2007.06.033|pmc=2083707|pmid=17803938|vauthors=Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, Goldberg AL}}</ref> Pembukaan gerbang 20S, dan dengan demikian degradasi substrat, membutuhkan C-terminal dari ATPase proteasomal, yang berisi motif tertentu (yaitu motif HbYX). ATPasesATPase C-terminal mengikat ke dalam kantong di bagian atas 20S, dan menambatkan kompleks ATPase ke kompleks proteolitik 20S, sehingga menggabungkan peralatan pembuka substrat dengan mesin degradasi 20S. Pengikatan C-terminal ke dalam kantong 20S ini dengan sendirinya merangsang pembukaan gerbang di 20S dengan cara yang sama seperti "kunci-dalam-gembok" membuka pintu dengan kunci.<ref name="Smith072" /> Mekanisme yang tepat di mana fungsi mekanisme "kunci-dalam-gembok" ini telah dijelaskan secara struktural dalam konteks proteasom 26S manusia pada resolusi mendekati atom, menunjukkan bahwa penyisipan lima C-terminal dari subunit ATPase Rpt1/2/ 3/5/6 ke dalam kantong permukaan 20S diperlukan untuk membuka gerbang 20S sepenuhnya.<ref name="Zhuy">{{Cite journal|date=April 2018|title=Structural mechanism for nucleotide-driven remodeling of the AAA-ATPase unfoldase in the activated human 26S proteasome|journal=Nature Communications|volume=9|issue=1|pages=1360|bibcode=2018NatCo...9.1360Z|doi=10.1038/s41467-018-03785-w|pmc=5893597|pmid=29636472|vauthors=Zhu Y, Wang WL, Yu D, Ouyang Q, Lu Y, Mao Y}}</ref><ref name="Dong4Dong5">{{Cite journal|date=November 2018|title=Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome|journal=Nature|volume=565|issue=7737|pages=49–55|doi=10.1038/s41586-018-0736-4|pmc=6370054|pmid=30479383|vauthors=Dong Y, Zhang S, Wu Z, Li X, Wang WL, Zhu Y, Stoilova-McPhie S, Lu Y, Finley D, Mao Y}}</ref><ref name="Chen">{{Cite journal|date=November 2016|title=Structural basis for dynamic regulation of the human 26S proteasome|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=113|issue=46|pages=12991–12996|doi=10.1073/pnas.1614614113|pmc=5135334|pmid=27791164|vauthors=Chen S, Wu J, Lu Y, Ma YB, Lee BH, Yu Z, Ouyang Q, Finley DJ, Kirschner MW, Mao Y}}</ref>

Mekanisme bagaimana protein ter-poliubiquitinasi ditargetkan ke proteasom tidak sepenuhnya dipahami. Beberapa cuplikan resolusi tinggi dari proteasom yang terikat pada protein ter-poliubiquitinasi menunjukkan bahwa reseptor ubiquitin mungkin dikoordinasikan dengan deubiquitinase Rpn11 untuk penargetan dan keterlibatan substrat awal.<ref name="DongDong5">{{Cite journal|date=November 2018|title=Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome|journal=Nature|volume=565|issue=7737|pages=49–55|doi=10.1038/s41586-018-0736-4|pmc=6370054|pmid=30479383|vauthors=Dong Y, Zhang S, Wu Z, Li X, Wang WL, Zhu Y, Stoilova-McPhie S, Lu Y, Finley D, Mao Y}}</ref> Protein reseptor ubiquitin memiliki domain N-terminal ubiquitin-like (UBL) dan satu atau lebih domain ubiquitin-associated (UBA). Domain UBL dikenali oleh tutup proteasom 19S dan domain UBA mengikat ubiquitin melalui bundel tiga heliks. Protein reseptor ini dapat mengawal protein ter-poliubiquitinasi ke proteasom, meskipun interaksi ini dan regulasinya secara spesifik masih belum jelas.<ref>{{Cite journal|last=Su|first=Vivian|last2=Lau|first2=Alan F.|date=2009-09|title=Ubiquitin-like and ubiquitin-associated domain proteins: significance in proteasomal degradation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19468686|journal=Cellular and molecular life sciences: CMLS|volume=66|issue=17|pages=2819–2833|doi=10.1007/s00018-009-0048-9|issn=1420-9071|pmc=2725189|pmid=19468686}}</ref>

Protein [[Ubikitinasi|ubiquitin]] itu sendiri memiliki panjang 76 [[asam amino]] dan dinamai demikian karena sifatnya yang ada di mana-mana, karena memiliki urutan yang sangat lestari dan ditemukan di semua organisme eukariotik yang dikenal.<ref name="zzz">{{Cite journal|date=October 2012|title=The ubiquitin-proteasome system: central modifier of plant signalling|journal=The New Phytologist|volume=196|issue=1|pages=13–28|doi=10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x|pmid=22897362|vauthors=Sadanandom A, Bailey M, Ewan R, Lee J, Nelis S}}</ref> Gen yang menyandi ubiquitin pada [[eukariota]] diatur dalam pengulangan tandem, bisa dikarenakan tuntutan [[Transkripsi (genetik)|transkripsi]] yang berat pada gen ini untuk menghasilkan ubiquitin yang cukup untuk sel. Telah diusulkan bahwa ubiquitin merupakan protein yang paling lambat [[Evolusi|berevolusi]] yang diidentifikasi sampai saat ini.<ref name="Sharp">{{Cite journal|yearlast=1987Finley|first=Daniel|last2=Ulrich|first2=Helle D.|last3=Sommer|first3=Thomas|last4=Kaiser|first4=Peter|date=2012-10|title=UbiquitinThe genesubiquitin-proteasome as a paradigmsystem of concertedSaccharomyces evolution of tandem repeatscerevisiae|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23028185|journal=Journal of Molecular EvolutionGenetics|volume=25192|issue=12|pages=58–64319–360|bibcodedoi=1987JMolE10.1534/genetics.25112...58S140467|doiissn=10.1007/BF021000411943-2631|pmidpmc=30410103454868|vauthorspmid=Sharp PM, Li WH23028185}}</ref> Telah diusulkan bahwa ubiquitin merupakan protein yang paling lambat [[Evolusi|berevolusi]] yang diketahui hingga saat ini. Ubiquitin mengandung tujuh residu lisin dimana ubiquitin lain dapat diikat, menghasilkan berbagai jenis rantai poliubiquitin.<ref>{{Cite journal|last=Suryadinata|first=Randy|last2=Roesley|first2=Siti Nur Ain|last3=Yang|first3=George|last4=Sarčević|first4=Boris|date=2014-07-01|title=Mechanisms of generating polyubiquitin chains of different topology|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24987835|journal=Cells|volume=3|issue=3|pages=674–689|doi=10.3390/cells3030674|issn=2073-4409|pmc=4197637|pmid=24987835}}</ref><ref>{{Cite Rantaijournal|last=Li|first=W.|last2=Ye|first2=Y.|date=2008-08|title=Polyubiquitin dichains: functions, structures, and mechanisms|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18438605|journal=Cellular and molecular life sciences: CMLS|volume=65|issue=15|pages=2397–2406|doi=10.1007/s00018-008-8090-6|issn=1420-682X|pmc=2700825|pmid=18438605}}</ref> Rantai manatempat setiap ubiquitin tambahan terkait dengan lisin 48 dari ubiquitin sebelumnya memiliki peran dalam penargetan proteasom, sementara jenis rantai lain mungkin terlibat dalam proses lain.<ref>{{Cite journal|date=April 2009|title=Quantitative proteomics reveals the function of unconventional ubiquitin chains in proteasomal degradation|journal=Cell|volume=137|issue=1|pages=133–45|doi=10.1016/j.cell.2009.01.041|pmc=2668214|pmid=19345192|vauthors=Xu P, Duong DM, Seyfried NT, Cheng D, Xie Y, Robert J, Rush J, Hochstrasser M, Finley D, Peng J}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Akutsu|first=Masato|last2=Dikic|first2=Ivan|last3=Bremm|first3=Anja|date=2016-01-01|title=Ubiquitin chain diversity at a glance|url=https://journals.biologists.com/jcs/article/doi/10.1242/jcs.183954/260238/Ubiquitin-chain-diversity-at-a-glance|journal=Journal of Cell Science|language=en|pages=jcs.183954|doi=10.1242/jcs.183954|issn=1477-9137}}</ref>

Setelah protein diubikitinasi, protein tersebut dikenali oleh partikel pengatur 19S dalam langkah pengikatan yang bergantung pada ATP.<ref name="Dong2Dong5">{{Cite journal|date=November 2018|title=Cryo-EM structures and dynamics of substrate-engaged human 26S proteasome|journal=Nature|volume=565|issue=7737|pages=49–55|doi=10.1038/s41586-018-0736-4|pmc=6370054|pmid=30479383|vauthors=Dong Y, Zhang S, Wu Z, Li X, Wang WL, Zhu Y, Stoilova-McPhie S, Lu Y, Finley D, Mao Y}}</ref><ref name="Liu">{{Cite journal|date=October 2006|title=ATP binding and ATP hydrolysis play distinct roles in the function of 26S proteasome|journal=Molecular Cell|volume=24|issue=1|pages=39–50|doi=10.1016/j.molcel.2006.08.025|pmc=3951175|pmid=17018291|vauthors=Liu CW, Li X, Thompson D, Wooding K, Chang TL, Tang Z, Yu H, Thomas PJ, DeMartino GN}}</ref> Protein substrat kemudian harus memasuki bagian dalam partikel 20S untuk bersentuhan dengan situs aktif proteolitik. Karena kanal pusat partikel 20S sempit dan dibatasi oleh ekor N-terminal dari subunit cincin, substrat setidaknya harus dibuka sebagian sebelum memasuki inti.<ref name="Dong2Dong5" /> Bagian dari substrat yang tidak dilipat ke dalam inti disebut ''translokasi'' dan harus terjadi setelah de-ubiquitinasi.<ref name="Dong2Dong5" /><ref name="Liu" /> Namun, urutan substrat di-deubiquitinasi dan dibuka belum jelas.<ref>{{Cite journal|last=Reyes-Turcu|first=Francisca E.|last2=Ventii|first2=Karen H.|last3=Wilkinson|first3=Keith D.|date=2009|title=Regulation and cellular roles of ubiquitin-specific deubiquitinating enzymes|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19489724|journal=Annual Review of Biochemistry|volume=78|pages=363–397|doi=10.1146/annurev.biochem.78.082307.091526|issn=1545-4509|pmc=2734102|pmid=19489724}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Reyes-Turcu|first=Francisca E.|last2=Wilkinson|first2=Keith D.|date=2009-04|title=Polyubiquitin binding and disassembly by deubiquitinating enzymes|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19243136|journal=Chemical Reviews|volume=109|issue=4|pages=1495–1508|doi=10.1021/cr800470j|issn=1520-6890|pmc=2734106|pmid=19243136}}</ref> Proses mana yang merupakan [[Tahap penentu laju|tahap pembatas laju]] dalam reaksi proteolisis keseluruhan bergantung pada substrat spesifik; untuk beberapa protein, proses pembukaannya membatasi kecepatan, sementara deubiquitinasi merupakan langkah paling lambat untuk protein lain.<ref name="Smith">{{Cite journal|date=December 2005|title=ATP binding to PAN or the 26S ATPases causes association with the 20S proteasome, gate opening, and translocation of unfolded proteins|journal=Molecular Cell|volume=20|issue=5|pages=687–98|doi=10.1016/j.molcel.2005.10.019|pmid=16337593|vauthors=Smith DM, Kafri G, Cheng Y, Ng D, Walz T, Goldberg AL}}</ref> Sejauh mana substrat harus dibuka sebelum translokasi disarankan menjadi sekitar 20 residu asam amino oleh struktur atom proteasom 26S yang terikat substrat dalam keadaan kompatibel deubiquitilasi,<ref name="Dong2Dong5" /> tetapi struktur tersier bersifat penting, dan khususnya interaksi nonlokal seperti [[Disulfida|ikatan disulfida]], cukup untuk menghambat degradasi.<ref>{{Cite journal|last=Majumder|first=Parijat|last2=Baumeister|first2=Wolfgang|date=2019-12-18|title=Proteasomes: unfoldase-assisted protein degradation machines|url=https://www.degruyter.com/document/doi/10.1515/hsz-2019-0344/html|journal=Biological Chemistry|language=en|volume=401|issue=1|pages=183–199|doi=10.1515/hsz-2019-0344|issn=1437-4315}}</ref> Kehadiran segmen protein yang tidak teratur secara intrinsik dengan ukuran yang cukup, baik pada terminal protein atau secara internal, juga telah diusulkan untuk memfasilitasi inisiasi degradasi yang efisien.<ref>{{Cite journal|date=March 2011|title=Defining the geometry of the two-component proteasome degron|journal=Nature Chemical Biology|volume=7|issue=3|pages=161–7|doi=10.1038/nchembio.521|pmc=3129032|pmid=21278740|vauthors=Inobe T, Fishbain S, Prakash S, Matouschek A}}</ref><ref>{{Cite journal|date=September 2014|title=Intrinsically disordered segments affect protein half-life in the cell and during evolution|journal=Cell Reports|volume=8|issue=6|pages=1832–44|doi=10.1016/j.celrep.2014.07.055|pmc=4358326|pmid=25220455|vauthors=van der Lee R, Lang B, Kruse K, Gsponer J, Sánchez de Groot N, Huynen MA, Matouschek A, Fuxreiter M, Babu MM}}</ref>

Proteasom 20S ada di mana-mana dan penting dalam eukariota dan arkaea. Ordo [[bakteri]] ''Actinomycetales'', juga berbagi homolog dari proteasom 20S, sedangkan sebagian besar bakteri memiliki gen kejutan panas hslV dan hslU, yang produk gennya adalah protease multimerik yang tersusun dalam cincin dua lapis dan ATPase.<ref name="Gille">{{Cite journal|date=March 2003|title=A comprehensive view on proteasomal sequences: implications for the evolution of the proteasome|journal=Journal of Molecular Biology|volume=326|issue=5|pages=1437–48|doi=10.1016Gille2/S0022-2836(02)01470-5|pmid=12595256|vauthors=Gille C, Goede A, Schlöetelburg C, Preissner R, Kloetzel PM, Göbel UB, Frömmel C}}</ref> Protein hslV telah dihipotesiskan menyerupai nenek moyang proteasom 20S.<ref>{{Cite journal|last=Fuchs|first=Adrian C. D.|last2=Alva|first2=Vikram|last3=Maldoner|first3=Lorena|last4=Albrecht|first4=Reinhard|last5=Hartmann|first5=Marcus D.|last6=Martin|first6=Jörg|date=2017-06-06|title=The Architecture of the Anbu Complex Reflects an Evolutionary Intermediate at the Origin of the Proteasome System|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28479063|journal=Structure (London, England: 1993)|volume=25|issue=6|pages=834–845.e5|doi=10.1016/j.str.2017.04.005|issn=1878-4186|pmc=5666114|pmid=28479063}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Valas|first=Ruben E.|last2=Bourne|first2=Philip E.|date=2008-05|title=Rethinking proteasome evolution: two novel bacterial proteasomes|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18389302|journal=Journal of Molecular Evolution|volume=66|issue=5|pages=494–504|doi=10.1007/s00239-008-9075-7|issn=0022-2844|pmc=3235984|pmid=18389302}}</ref> Secara umum, HslV tidak esensial pada bakteri, sedangkan beberapa [[protista]] memiliki sistem 20S dan hslV.<ref name ="Gille" Gille2/> Banyak bakteri juga memiliki homolog lain dari proteasom dan ATPase terkait, terutama [[Clp endopeptidase|ClpP dan ClpX]]. Redundansi ini menjelaskan mengapa sistem HslUV tidak esensial.

Analisis urutan menunjukkan bahwa subunit katalitik menyimpang lebih awal dalam evolusi daripada subunit yang dominan struktural. Pada bakteri yang mengekspresikan proteasom 20S, subunit memiliki identitas urutan yang tinggi terhadap subunit arkea dan eukariotik, sedangkan identitas urutan jauh lebih rendah. Adanya proteasom 20S pada bakteri dapat berasal dari [[transfer gen horizontal]], sedangkan diversifikasi subunit di antara eukariota dianggap berasal dari beberapa peristiwa [[duplikasi gen]].<ref name = Gille2>{{Cite journal|last=Gille|first=Christoph|last2=Goede|first2=Andrean|last3=Schlöetelburg|first3=Cord|last4=Preissner|first4=Robert|last5=Kloetzel|first5=Peter Michael|last6=Göbel|first6=Ulf B.|last7=Frömmel|first7=Cornelius|date=2003-03-07|title=A comprehensive view on proteasomal sequences: implications for the evolution of the proteasome|url=https://www.academia.edu/22223660/A_Comprehensive_View_on_Proteasomal_Sequences_Implications_for_the_Evolution_of_the_Proteasome|journal=Journal of Molecular Biology|volume=326|issue=5|pages=1437–1448|doi=10.1016/s0022-2836(02)01470-5|issn=0022-2836|pmid=12595256}}</ref>

Progresi siklus sel dikendalikan oleh aksi berurutan dari cyclin-dependent kinase (CDK), diaktifkan oleh siklin spesifik yang membatasi fase-fase siklus sel. Siklin mitosis, yang bertahan di dalam sel hanya beberapa menit, memiliki salah satu rentang hidup terpendek dari semua protein intraseluler. Setelah kompleks CDK-siklin menjalankan fungsinya, siklin tersebut dipoliubiquitinasi dan dihancurkan oleh proteasom, yang memberikan arah untuk siklus sel. Secara khusus, sel keluar dari fase mitosis membutuhkan disosiasi yang tergatung proteasom dariyaitu komponen regulasiregulator siklin B dari kompleks faktor''maturation-promoting pemicufactor'' mitosis(MPF).<ref>{{Cite journal|last=Chesnel|first=Franck|last2=Bazile|first2=Franck|last3=Pascal|first3=Aude|last4=Kubiak|first4=Jacek Z.|date=2006-08|title=Cyclin B dissociation from CDK1 precedes its degradation upon MPF inactivation in mitotic extracts of Xenopus laevis embryos|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16921258|journal=Cell Cycle (Georgetown, Tex.)|volume=5|issue=15|pages=1687–1698|doi=10.4161/cc.5.15.3123|issn=1551-4005|pmid=16921258}}</ref> DalamPada sel vertebrata, "pelinciran"sel melaluidapat poskeluar pemeriksaandari fase mitosis yangtanpa mengarahpemisahan kekromosom faseyang keluartepat M(''mitotic prematur dapat terjadislippage''), meskipun penundaan''spindle keluarassembly inicheckpoint oleh pos(SAC)'' pemeriksaantelah gelendongmenundanya.<ref>{{Cite journal|last=Brito|first=Daniela A.|last2=Rieder|first2=Conly L.|date=2006-06-20|title=Mitotic checkpoint slippage in humans occurs via cyclin B destruction in the presence of an active checkpoint|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16782009|journal=Current biology: CB|volume=16|issue=12|pages=1194–1200|doi=10.1016/j.cub.2006.04.043|issn=0960-9822|pmc=2749311|pmid=16782009}}</ref>

Pos pemeriksaan siklus sel sebelumnya seperti pemeriksaan titik pasca-pembatasan antara fase G1 dan fase S juga melibatkan degradasi proteasomal dari siklin A, yang ubiquitinasinya dipromosikan oleh kompleks pemacu anafase (APC), sebuah ligase ubiquitin E3.<ref>{{Cite journal|last=Havens|first=Courtney G.|last2=Ho|first2=Alan|last3=Yoshioka|first3=Naohisa|last4=Dowdy|first4=Steven F.|date=2006-06|title=Regulation of late G1/S phase transition and APC Cdh1 by reactive oxygen species|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16738333|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=26|issue=12|pages=4701–4711|doi=10.1128/MCB.00303-06|issn=0270-7306|pmc=1489138|pmid=16738333}}</ref> APC dan kompleks protein Skp1/Cul1/F-box (kompleks SCF) merupakan dua pengatur utama degradasi siklin dan kontrol pos pemeriksaan; SCF sendiri diatur oleh APC melalui ubiquitinasi protein adaptor, Skp2, yang mencegah aktivitas SCF sebelum transisi G1-S.<ref>{{Cite journal|last=Bashir|first=Tarig|last2=Dorrello|first2=N. Valerio|last3=Amador|first3=Virginia|last4=Guardavaccaro|first4=Daniele|last5=Pagano|first5=Michele|date=2004-03-11|title=Control of the SCF(Skp2-Cks1) ubiquitin ligase by the APC/C(Cdh1) ubiquitin ligase|url=https://pubmedwww.ncbiresearchgate.nlm.nih.govnet/publication/150145025391475_Control_of_the_SCFSkp2-Cks1_ubiquitin_ligase_by_the_APCC-Cdh1_ubiquitin_ligase|journal=Nature|volume=428|issue=6979|pages=190–193|doi=10.1038/nature02330|issn=1476-4687|pmid=15014502}}</ref>

Seperti eukariota, beberapa arkea juga menggunakan proteasom untuk mengontrol siklus sel, khususnya dengan mengontrol pembelahan sel yang dimediasidiperantarai [[ESCRT]]-III.<ref>{{Cite journal|last=Tarrason Risa|first=Gabriel|last2=Hurtig|first2=Fredrik|last3=Bray|first3=Sian|last4=Hafner|first4=Anne E.|last5=Harker-Kirschneck|first5=Lena|last6=Faull|first6=Peter|last7=Davis|first7=Colin|last8=Papatziamou|first8=Dimitra|last9=Mutavchiev|first9=Delyan R.|date=2020-08-07|title=The proteasome controls ESCRT-III-mediated cell division in an archaeon|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32764038|journal=Science (New York, N.Y.)|volume=369|issue=6504|pages=eaaz2532|doi=10.1126/science.aaz2532|issn=1095-9203|pmc=7116001|pmid=32764038}}</ref>

Pada tumbuhan, pensinyalan oleh auksin atau fitohormon yang mengatur arah dan tropisme pertumbuhan tanaman, akan menginduksi penargetan kelas penekan faktor transkripsi yang dikenal sebagai protein Aux/IAA untuk degradasi proteasomal. Protein ini diubikitinasi oleh SCFTIR1, atau SCF dalam kompleks dengan reseptor auksin TIR1. Degradasi protein Aux/IAA berikutnya menekan faktor transkripsi dalam keluarga faktor respons auksin (''auxin-response factor,'' ARF) dan menginduksi ekspresi gen yang diregulasi oleh ARF.[83]<ref>{{Cite journal|last=Dharmasiri|first=Sunethra|last2=Estelle|first2=Mark|date=2002-06|title=The role of regulated protein degradation in auxin response|url=https://www.researchgate.net/publication/11336897_The_role_of_regulated_protein_degradation_in_auxin_response|journal=Plant Molecular Biology|volume=49|issue=3-4|pages=401–409|issn=0167-4412|pmid=12036263}}</ref> Konsekuensi seluler dari aktivasi ARF tergantung pada jenis tanaman dan tahap perkembangan, tetapi terlibat dalam mengarahkan pertumbuhan akar dan urat daun. Respons spesifik terhadap derepresi ARF diperkirakan diperantarai oleh spesifisitas dalam penyatuan protein ARF dan Aux/IAA individu.[84]<ref>{{Cite journal|last=Weijers|first=Dolf|last2=Benkova|first2=Eva|last3=Jäger|first3=Katja E.|last4=Schlereth|first4=Alexandra|last5=Hamann|first5=Thorsten|last6=Kientz|first6=Marika|last7=Wilmoth|first7=Jill C.|last8=Reed|first8=Jason W.|last9=Jürgens|first9=Gerd|date=2005-05-18|title=Developmental specificity of auxin response by pairs of ARF and Aux/IAA transcriptional regulators|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15889151|journal=The EMBO journal|volume=24|issue=10|pages=1874–1885|doi=10.1038/sj.emboj.7600659|issn=0261-4189|pmc=1142592|pmid=15889151}}</ref>

Baik sinyal internal maupun eksternal dapat menyebabkan induksi apoptosis atau kematian sel terprogram. Dekonstruksi komponen seluler yang dihasilkan terutama dilakukan oleh protease khusus yang dikenal sebagai caspase, tetapi proteasom juga memainkan peran penting dan beragam dalam proses apoptosis. Keterlibatan proteasom dalam proses ini ditunjukkan oleh peningkatan ubiquitinasi protein, dan enzim E1, E2, dan E3 yang diamati jauh sebelum apoptosis.<ref>{{Cite journal|last=Haas|first=A. L.|last2=Baboshina|first2=O.|last3=Williams|first3=B.|last4=Schwartz|first4=L. M.|date=1995-04-21|title=Coordinated induction of the ubiquitin conjugation pathway accompanies the developmentally programmed death of insect skeletal muscle|url=https://www.researchgate.net/publication/273754560_Coordinated_Induction_of_the_Ubiquitin_Conjugation_Pathway_Accompanies_the_Developmentally_Programmed_Death_of_Insect_Skeletal_Muscle|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=270|issue=16|pages=9407–9412|doi=10.1074/jbc.270.16.9407|issn=0021-9258|pmid=7721865}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Schwartz|first=L. M.|last2=MyerKosz|first2=AL.|last3=KoszKay|first3=LB.|last4=Engelstein|first4=M.|last5=Maier|first5=C K.|date=1990-1009-01|title=ActivationGene of polyubiquitinactivation geneis expressionrequired duringfor developmentally programmed cell death.|url=httpshttp://pubmedwww.ncbipnas.nlmorg/cgi/doi/10.nih.gov1073/2169771pnas.87.17.6594|journal=NeuronProceedings of the National Academy of Sciences|language=en|volume=587|issue=417|pages=411–4196594–6598|doi=10.10161073/0896-6273(90)90080-ypnas.87.17.6594|issn=08960027-62738424|pmc=PMC54583|pmid=21697712395862}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Löw|first=P.|last2=Bussell|first2=K.|last3=Dawson|first3=S. P.|last4=Billett|first4=M. A.|last5=Mayer|first5=R. J.|last6=Reynolds|first6=S. E.|date=1997-01-06|title=Expression of a 26S proteasome ATPase subunit, MS73, in muscles that undergo developmentally programmed cell death, and its control by ecdysteroid hormones in the insect Manduca sexta|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9009228|journal=FEBS letters|volume=400|issue=3|pages=345–349|doi=10.1016/s0014-5793(96)01413-5|issn=0014-5793|pmid=9009228}}</ref> Selama apoptosis, proteasom yang terlokalisasi pada nukleus juga telah diamati bertranslokasi ke lekukan membran luar yang merupakan karakteristik dari apoptosis.<ref>{{Cite journal|last=Pitzer|first=F.|last2=Dantes|first2=A.|last3=Fuchs|first3=T.|last4=Baumeister|first4=W.|last5=Amsterdam|first5=A.|date=1996-09-23|title=Removal of proteasomes from the nucleus and their accumulation in apoptotic blebs during programmed cell death|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8925925|journal=FEBS letters|volume=394|issue=1|pages=47–50|doi=10.1016/0014-5793(96)00920-9|issn=0014-5793|pmid=8925925}}</ref>

Proteasom memainkan peran langsung tetapi penting dalam fungsi [[sistem imun adaptif]].<ref>{{Cite journal|last=Lecker|first=Stewart H.|last2=Goldberg|first2=Alfred L.|last3=Mitch|first3=William E.|date=2006-07|title=Protein Degradation by the Ubiquitin–Proteasome Pathway in Normal and Disease States|url=https://jasn.asnjournals.org/lookup/doi/10.1681/ASN.2006010083|journal=Journal of the American Society of Nephrology|language=en|volume=17|issue=7|pages=1807–1819|doi=10.1681/ASN.2006010083|issn=1046-6673}}</ref> [[Antigen]] peptida disajikan oleh protein [[kompleks histokompatibilitas utama]] (MHC) kelas I pada permukaan [[sel penyaji antigen]]. Peptida ini adalah produk degradasi protein proteasomal yang berasal dari [[patogen]]. Meskipun proteasom yang diekspresikan secara konstitutif dapat berpartisipasi dalam proses ini, kompleks khusus yang terdiri dari protein, yang [[Ekspresi gen|ekspresinya]] diinduksi oleh interferon gamma, merupakan produsen utama peptida yang optimal dalam ukuran dan komposisi untuk pengikatan MHC. Protein ini yang ekspresinya meningkat selama respons imun termasuk partikel pengatur 11S, yang peran biologis utamanya yaitu mengatur produksi ligan MHC, dan subunit khusus yang disebut β1i, β2i, dan β5i dengan spesifisitas substrat yang berubah. Kompleks yang dibentuk dengan subunit β khusus dikenal sebagai ''imunoproteasom''.<ref name="Wang">{{Cite journal|date=August 2006|title=The ubiquitin-proteasome system and its role in inflammatory and autoimmune diseases|journal=Cellular & Molecular Immunology|volume=3|issue=4|pages=255–61|pmid=16978533|vauthors=Wang J, Maldonado MA}}</ref> Subunit varian β5i lainnya, β5t, diekspresikan dalam timus, yang mengarah ke "timoproteasom" spesifik-timus yang fungsinya masih belum jelas.<ref>{{Cite journal|last=Murata|first=Shigeo|last2=Sasaki|first2=Katsuhiro|last3=Kishimoto|first3=Toshihiko|last4=Niwa|first4=Shin-ichiro|last5=Hayashi|first5=Hidemi|last6=Takahama|first6=Yousuke|last7=Tanaka|first7=Keiji|date=2007-06|title=Regulation of CD8 + T Cell Development by Thymus-Specific Proteasomes|url=https://www.researchgate.net/publication/6295252_Regulation_of_CD8_T_Cell_Development_by_Thymus-Specific_Proteasomes|journal=Science|language=en|volume=316|issue=5829|pages=1349–1353|doi=10.1126/science.1141915|issn=0036-8075}}</ref>

Proteasom dan subunitnya memiliki signifikansi klinis karena perakitanadanya kompleksgangguan yangperakitan dikompromikankompleks atau proteasom disfungsional dapat dikaitkan dengan patofisiologi yang mendasari penyakit tertentu, dan proteasom dapat dimanfaatkan sebagai target obat untuk terapi. Baru-baru ini, juga banyak upaya telah dilakukan untuk mempertimbangkan proteasom untuk pengembangan penanda dan strategi diagnostik baru.

Proteasom membentuk komponen penting untuk sistem ubiquitin-proteasom (UPS)<ref>{{Cite journal|last=Kleiger|first=Gary|last2=Mayor|first2=Thibault|date=2014-06|title=Perilous journey: a tour of the ubiquitin-proteasome system|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24457024|journal=Trends in Cell Biology|volume=24|issue=6|pages=352–359|doi=10.1016/j.tcb.2013.12.003|issn=1879-3088|pmc=4037451|pmid=24457024}}</ref> dan kontrol kualitas protein seluler yang sesuai. Ubiquitinasi protein dan proteolisis dan degradasi selanjutnya oleh proteasom merupakan mekanisme penting dalam regulasi siklus sel, pertumbuhan dan diferensiasi sel, transkripsi gen, transduksi sinyal dan apoptosis.<ref>{{Cite journal|last=Goldberg|first=A. L.|last2=Stein|first2=R.|last3=Adams|first3=J.|date=1995-08|title=New insights into proteasome function: from archaebacteria to drug development|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9383453|journal=Chemistry & Biology|volume=2|issue=8|pages=503–508|doi=10.1016/1074-5521(95)90182-5|issn=1074-5521|pmid=9383453}}</ref> Selanjutnya, perakitan dan fungsi kompleks proteasom yang dikompromikan menyebabkan berkurangnya aktivitas proteolitik dan akumulasi spesies protein yang rusak atau salah lipat. Akumulasi protein tersebut dapat berkontribusi pada patogenesis dan karakteristik fenotipik pada penyakit neurodegeneratif,<ref>{{Cite journal|last=Penke|first=Botond|last2=Bogár|first2=Ferenc|last3=Fülöp|first3=Lívia|date=2017-10-10|title=β-Amyloid and the Pathomechanisms of Alzheimer’s Disease: A Comprehensive View|url=http://www.mdpi.com/1420-3049/22/10/1692|journal=Molecules|language=en|volume=22|issue=10|pages=1692|doi=10.3390/molecules22101692|issn=1420-3049|pmc=PMC6151811|pmid=28994715}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Ortega|first=Zaira|last2=Lucas|first2=Jose J.|date=2014|title=Ubiquitin-proteasome system involvement in Huntington's disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25324717|journal=Frontiers in Molecular Neuroscience|volume=7|pages=77|doi=10.3389/fnmol.2014.00077|issn=1662-5099|pmc=4179678|pmid=25324717}}</ref> penyakit kardiovaskular,<ref>{{Cite journal|last=Sandri|first=Marco|last2=Robbins|first2=Jeffrey|date=2014-06|title=Proteotoxicity: an underappreciated pathology in cardiac disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24380730|journal=Journal of Molecular and Cellular Cardiology|volume=71|pages=3–10|doi=10.1016/j.yjmcc.2013.12.015|issn=1095-8584|pmc=4011959|pmid=24380730}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Wang|first=Zhao V.|last2=Hill|first2=Joseph A.|date=2015-02-03|title=Protein quality control and metabolism: bidirectional control in the heart|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25651176|journal=Cell Metabolism|volume=21|issue=2|pages=215–226|doi=10.1016/j.cmet.2015.01.016|issn=1932-7420|pmc=4317573|pmid=25651176}}</ref> respons inflamasi dan penyakit autoimun,<ref name=Hoesel>{{Cite journal|last=Hoesel|first=Bastian|last2=Schmid|first2=Johannes A|date=2013|title=The complexity of NF-κB signaling in inflammation and cancer|url=http://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-4598-12-86|journal=Molecular Cancer|language=en|volume=12|issue=1|pages=86|doi=10.1186/1476-4598-12-86|issn=1476-4598|pmc=PMC3750319|pmid=23915189}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Liu|first=Ting|last2=Zhang|first2=Lingyun|last3=Joo|first3=Donghyun|last4=Sun|first4=Shao-Cong|date=2017-12|title=NF-κB signaling in inflammation|url=http://www.nature.com/articles/sigtrans201723|journal=Signal Transduction and Targeted Therapy|language=en|volume=2|issue=1|pages=17023|doi=10.1038/sigtrans.2017.23|issn=2059-3635|pmc=PMC5661633|pmid=29158945}}</ref> dan respons kerusakan DNA sistemik yang mengarah pada keganasan.<ref>{{Cite journal|last=Ermolaeva|first=Maria A.|last2=Dakhovnik|first2=Alexander|last3=Schumacher|first3=Björn|date=2015-09|title=Quality control mechanisms in cellular and systemic DNA damage responses|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25560147|journal=Ageing Research Reviews|volume=23|issue=Pt A|pages=3–11|doi=10.1016/j.arr.2014.12.009|issn=1872-9649|pmc=4886828|pmid=25560147}}</ref>

Beberapa penelitian eksperimental dan klinis telah menunjukkan bahwa penyimpangan dan deregulasi UPS berkontribusi pada patogenesis beberapa gangguan neurodegeneratif dan myodegeneratif, termasuk penyakit Alzheimer,<ref>{{Cite journal|last=Checler|first=F.|last2=da Costa|first2=C. A.|last3=Ancolio|first3=K.|last4=Chevallier|first4=N.|last5=Lopez-Perez|first5=E.|last6=Marambaud|first6=P.|date=2000-07-26|title=Role of the proteasome in Alzheimer's disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10899438|journal=Biochimica Et Biophysica Acta|volume=1502|issue=1|pages=133–138|doi=10.1016/s0925-4439(00)00039-9|issn=0006-3002|pmid=10899438}}</ref> penyakit Parkinson,<ref name = Zhang1>{{Cite journal|last=ChungZheng|first=K. K.Qiuyang|last2=DawsonHuang|first2=V. L.Timothy|last3=DawsonZhang|first3=T. M.Lishan|last4=Zhou|first4=Ying|last5=Luo|first5=Hong|last6=Xu|first6=Huaxi|last7=Wang|first7=Xin|date=20012016-1112-15|title=The roleDysregulation of the ubiquitinUbiquitin-proteasomalProteasome pathwaySystem in Parkinson'sNeurodegenerative disease and other neurodegenerative disordersDiseases|url=httpshttp://pubmedjournal.ncbifrontiersin.nlmorg/article/10.nih3389/fnagi.gov2016.00303/11881748full|journal=TrendsFrontiers in NeurosciencesAging Neuroscience|volume=24|issue=11 Suppl|pages=S7–148|doi=10.10163389/s0166-2236(00)01998-6fnagi.2016.00303|issn=01661663-22364365|pmc=PMC5156861|pmid=1188174828018215}}</ref> dan penyakit Pick,<ref name=Jansen>{{Cite journal|last=IkedaJansen|first=KenjiAnne H. P.|last2=AkiyamaReits|first2=HaruhikoEric A. J.|last3=AraiHol|first3=Tetsuaki|last4=Ueno|first4=Hideki|last5=Tsuchiya|first5=Kuniaki|last6=Kosaka|first6=KenjiElly M.|date=20022014-0708-08|title=MorphometricalThe reappraisalubiquitin of motor neuronproteasome system ofin Pick's diseaseglia and amyotrophicits lateralrole sclerosisin withneurodegenerative dementiadiseases|url=httpshttp://pubmedjournal.ncbifrontiersin.nlmorg/article/10.nih3389/fnmol.gov2014.00073/12070660abstract|journal=ActaFrontiers Neuropathologicain Molecular Neuroscience|volume=104|issue=1|pages=21–287|doi=10.10073389/s00401-001-0513-5fnmol.2014.00073|issn=00011662-63225099|pmc=PMC4126450|pmid=1207066025152710}}</ref> amyotrophic lateral sclerosis (ALS),<ref>{{Cite journal|last=IkedaOpattova|first=KenjiAlena|last2=AkiyamaCente|first2=HaruhikoMartin|last3=AraiNovak|first3=TetsuakiMichal|last4=UenoFilipcik|first4=Hideki|last5=Tsuchiya|first5=Kuniaki|last6=Kosaka|first6=KenjiPeter|date=20022015-0710|title=MorphometricalThe reappraisalubiquitin ofproteasome motorsystem neuronas systema ofpotential Pick'stherapeutic diseasetarget andfor amyotrophictreatment lateralof sclerosis withneurodegenerative dementiadiseases|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1207066026221742|journal=ActaGeneral Physiology and NeuropathologicaBiophysics|volume=10434|issue=14|pages=21–28337–352|doi=10.10074149/s00401-001-0513-5gpb_2015024|issn=00010231-63225882|pmid=1207066026221742}}</ref> penyakit[[sklerosis lateral amiotrofik]] Huntington(ALS),<ref>{{Cite journal|lastname=Chung|first=K.Jansen/> K.|last2=Dawson|first2=V.penyakit L.|last3=Dawson|first3=T.Huntington,<ref M.|date=2001-11|title=Thename role of the ubiquitin-proteasomal pathway in Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11881748|journal=Trends in Neurosciences|volume=24|issue=11 Suppl|pages=S7–14|doi=10.1016Zhang/s0166-2236(00)01998-6|issn=0166-2236|pmid=11881748}}</ref> penyakit Creutzfeldt-Jakob,<ref>{{Cite journal|last=ManakaDeriziotis|first=H.Pelagia|last2=KatoTabrizi|first2=T.|last3=Kurita|first3=K.|last4=Katagiri|first4=T.|last5=Shikama|first5=Y.|last6=Kujirai|first6=K.|last7=Kawanami|first7=T.|last8=Suzuki|first8=Y.|last9=Nihei|first9=KSarah J.|date=19922008-05-1112|title=MarkedPrions increaseand inthe cerebrospinal fluid ubiquitin in Creutzfeldt-Jakob diseaseproteasome|url=https://pubmedlinkinghub.ncbielsevier.nlm.nih.govcom/1328965retrieve/pii/S0925443908001336|journal=NeuroscienceBiochimica Letterset Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease|language=en|volume=1391782|issue=112|pages=47–49713–722|doi=10.1016/0304-3940(92)90854-z|issn=0304-3940|pmid=1328965j.bbadis.2008.06.011}}</ref> dan penyakit neuron motorik, penyakit poliglutamin (PolyQ), distrofi otot,<ref>{{Cite journal|last=MathewsZhu|first=Katherine D.Ting|last2=MooreHayat Khan|first2=Steven A.Sher|last3=Zhao|first3=Deming|last4=Yang|first4=Lifeng|date=20032014-0107|title=Limb-girdleRegulation muscularof dystrophyproteasomes in prion disease|url=https://pubmedacademic.ncbioup.nlmcom/abbs/article-lookup/doi/10.nih.gov1093/12507416abbs/gmu031|journal=CurrentActa NeurologyBiochimica andet NeuroscienceBiophysica ReportsSinica|language=en|volume=346|issue=17|pages=78–85531–539|doi=10.10071093/s11910-003-0042-9abbs/gmu031|issn=15281745-4042|pmid=125074167270}}</ref> dan beberapa bentuk penyakit neurodegeneratif yang jarang terkait dengan demensia.<ref>{{Cite journal|lastname=Mayer|first=R.Jansen John|date=2003-03|title=From neurodegeneration to neurohomeostasis: the role of ubiquitin|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12792671|journal=Drug News & Perspectives|volume=16|issue=2|pages=103–108|doi=10.1358/dnp.2003.16.2.829327|issn=0214-0934|pmid=12792671}}</ref>

Selain itu, bukti terakumulasi bahwa UPS memainkan peran penting dalam transformasi keganasan. Proteolisis UPS memainkan peran utama dalam respons sel kanker terhadap sinyal stimulasi yang sangat penting untuk perkembangan kanker. Oleh karena itu, ekspresi gen melalui degradasi faktor transkripsi, seperti p53, c-jun, c-Fos, NF-κB, c-Myc, HIF-1α, MATα2, STAT3, protein pengikat elemen yang diatur sterol dan reseptor androgen semuanya dikendalikan oleh UPS dan dengan demikian terlibat dalam perkembangan berbagai keganasan.<ref>{{Cite journal|last=AdamsAlmond|first=JulianJb|last2=Cohen|first2=Gm|date=20032002-04|title=The proteasome: a novel target for cancer chemotherapy|url=http://www.nature.com/articles/2402417|journal=Leukemia|language=en|volume=16|issue=4|pages=433–443|doi=10.1038/sj.leu.2402417|issn=0887-016924}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Bunn|first=Paul A.|date=2004-06-15|title=The Potential forRole proteasomeof Proteasome inhibitionInhibitors in the treatmentTreatment of cancerLung Cancer|url=httpshttp://pubmedclincancerres.ncbiaacrjournals.nlmorg/lookup/doi/10.nih.gov1158/126545431078-0432.CCR-040011|journal=DrugClinical DiscoveryCancer TodayResearch|language=en|volume=810|issue=712|pages=307–3154263s–4265s|doi=10.10161158/s13591078-6446(03)026470432.CCR-3040011|issn=13591078-6446|pmid=126545430432}}</ref> Selain itu, UPS mengatur degradasi produk gen supresor tumor seperti adenomatous polyposis coli (APC) pada kanker kolorektal, retinoblastoma (Rb), dan penekan tumor von Hippel–Lindau (VHL), serta sejumlah proto-onkogen (Raf, Myc, Myb, Rel, Src, Mos, ABL). UPS juga terlibat dalam regulasi respon inflamasi. Aktivitas ini biasanya dikaitkan dengan peran proteasom dalam aktivasi NF-κB yang selanjutnya mengatur ekspresi sitokin pro-inflamasi seperti TNF-α, IL-β, IL-8, molekul adhesi (ICAM-1, VCAM-1, P-selektin), prostaglandin, dan oksidanitrogen nitratmonoksida (NO).<ref name = Hoesel/> Selain itu, UPS juga berperan dalam respons inflamasi sebagai pengatur proliferasi leukosit, terutama melalui proteolisis siklin dan degradasi inhibitor CDK.<ref>{{Cite journal|last=Ben-NeriahZhu|first=YinonBo|last2=Zhu|first2=Lihua|last3=Xia|first3=Lin|last4=Xiong|first4=Yuyun|last5=Yin|first5=Qing|last6=Rui|first6=Ke|date=20022020-0111-16|title=Regulatory functionsRoles of ubiquitinationUbiquitination and Deubiquitination in theRegulating Dendritic Cell Maturation immuneand systemFunction|url=https://pubmedwww.ncbifrontiersin.nlmorg/articles/10.3389/fimmu.nih2020.gov586613/11753406full|journal=NatureFrontiers in Immunology|volume=3|issue=111|pages=20–26586613|doi=10.10383389/ni0102-20fimmu.2020.586613|issn=15291664-29083224|pmidpmc=11753406PMC7717991|}}</ref> Terakhir, pasien penyakit autoimun dengan SLE, sindrom Sjögren dan rheumatoid arthritis (RA) secara dominan menunjukkan proteasom yang bersirkulasi yang dapat diterapkan sebagai biomarker klinis.<ref>{{Cite journal|last=Egerer|first=Karl|last2=Kuckelkorn|first2=Ulrike|last3=Rudolph|first3=Paul E.|last4=Rückert|first4=Jens C.|last5=Dörner|first5=Thomas|last6=Burmester|first6=Gerd-R.|last7=Kloetzel|first7=Peter-M.|last8=Feist|first8=Eugen|date=2002-10|title=Circulating proteasomes are markers of cell damage and immunologic activity in autoimmune diseases|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12375310|journal=The Journal of Rheumatology|volume=29|issue=10|pages=2045–2052|issn=0315-162X|pmid=12375310}}</ref>

[[File:Bortezomib.svg|thumb|200px|right|Sruktur kimia dari [[bortezomib]] (bentuk terboronasi dari MG132), suatu inhibitor proteasom yang digunakan pada kemoterapi kanker [[multiple myeloma]]]]

'''Laktasistin''', suatu produk alami yang disintesis oleh bakteri ''Streptomyces'', merupakan inhibitor proteasom non-peptida pertama yang ditemukan,<ref>{{Cite journal|last=FenteanyŌmura|first=G.Satoshi|last2=StandaertCrump|first2=R. F.|last3=Lane|first3=W. S.|last4=Choi|first4=S.|last5=Corey|first5=E. J.|last6=Schreiber|first6=S. L.Andy|date=19952019-05-0504|title=InhibitionLactacystin: offirst-in-class proteasome activitiesinhibitor still excelling and subunit-specifican amino-terminalexemplar threoninefor modificationfuture byantibiotic lactacystinresearch|url=httpshttp://pubmedwww.ncbinature.nlm.nih.govcom/7732382articles/s41429-019-0141-8|journal=ScienceThe (NewJournal York,of N.Y.)Antibiotics|language=en|volume=26872|issue=52114|pages=726–731189–201|doi=10.11261038/science.7732382s41429-019-0141-8|issn=00360021-80758820|pmc=PMC6760633|pmid=773238230755736}}</ref> dan digunakan secara luas sebagai bahan penelitian dalam biokimia dan biologi sel. Laktasistin secara kovalen memodifikasi treonin terminal amino dari subunit katalitik dari proteasom, khususnya subunit 5β5 yang bertanggung jawab atas aktivitas miripproteasom kimotripsinserupa proteasomkimotripsin. Penemuan ini membantu menetapkan proteasom sebagai kelas protease baru yang mekanistik: protease treonin terminal amino.

'''Bortezomib '''(Boronated MG132), sebuah molekul yang dipasarkan sebagai Velcade, adalah inhibitor proteasom pertama yang dalam penggunaan klinis sebagai agen kemoterapi.<ref>{{Cite journal|last=Roeten|first=Margot S. F.|last2=Cloos|first2=Jacqueline|last3=Jansen|first3=Gerrit|date=2018-02|title=Positioning of proteasome inhibitors in therapy of solid malignancies|url=http://link.springer.com/10.1007/s00280-017-3489-0|journal=Cancer Chemotherapy and Pharmacology|language=en|volume=81|issue=2|pages=227–243|doi=10.1007/s00280-017-3489-0|issn=0344-5704|pmc=PMC5778165|pmid=29184971}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Richardson|first=Paul G.|last2=Mitsiades|first2=Constantine|last3=Hideshima|first3=Teru|last4=Anderson|first4=Kenneth C.|date=2005-02-19|title=Proteasome Inhibition in the Treatment of Cancer|url=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/cc.4.2.1414|journal=Cell Cycle|language=en|volume=4|issue=2|pages=289–295|doi=10.4161/cc.4.2.1414|issn=1538-4101}}</ref> Bortezomib digunakan dalam pengobatan multiple myeloma.<ref>{{Cite journal|last=Fisher|first=Richard I.|last2=Bernstein|first2=Steven H.|last3=Kahl|first3=Brad S.|last4=Djulbegovic|first4=Benjamin|last5=Robertson|first5=Michael J.|last6=de Vos|first6=Sven|last7=Epner|first7=Elliot|last8=Krishnan|first8=Amrita|last9=Leonard|first9=John P.|date=2006-10-20|title=Multicenter phase II study of bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17001068|journal=Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology|volume=24|issue=30|pages=4867–4874|doi=10.1200/JCO.2006.07.9665|issn=1527-7755|pmid=17001068}}</ref> Khususnya, multiple myeloma telah diamati menghasilkan peningkatan kadar peptida turunan proteasom dalam serum darah yang menurun ke tingkat normal sebagai respons terhadap kemoterapi yang berhasil.<ref>{{Cite journal|last=Jakob|first=Christian|last2=Egerer|first2=Karl|last3=Liebisch|first3=Peter|last4=Türkmen|first4=Seval|last5=Zavrski|first5=Ivana|last6=Kuckelkorn|first6=Ulrike|last7=Heider|first7=Ulrike|last8=Kaiser|first8=Martin|last9=Fleissner|first9=Claudia|date=2007-03-01|title=Circulating proteasome levels are an independent prognostic factor for survival in multiple myeloma|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17095627|journal=Blood|volume=109|issue=5|pages=2100–2105|doi=10.1182/blood-2006-04-016360|issn=0006-4971|pmid=17095627}}</ref> Penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa bortezomib dapat juga memiliki efek klinis yang signifikan pada [[kanker pankreas]].<ref>{{Cite journal|last=Shah|first=S. A.|last2=Potter|first2=M. W.|last3=McDade|first3=T. P.|last4=Ricciardi|first4=R.|last5=Perugini|first5=R. A.|last6=Elliott|first6=P. J.|last7=Adams|first7=J.|last8=Callery|first8=M. P.|date=2001 Apr 2-27|title=26S proteasome inhibition induces apoptosis and limits growth of human pancreatic cancer|url=https://pubmedwww.ncbiacademia.nlm.nih.govedu/1140016825612539/26S_proteasome_inhibition_induces_apoptosis_and_limits_growth_of_human_pancreatic_cancer|journal=Journal of Cellular Biochemistry|volume=82|issue=1|pages=110–122|doi=10.1002/jcb.1150|issn=0730-2312|pmid=11400168}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Nawrocki|first=Steffan T.|last2=Sweeney-Gotsch|first2=Bridget|last3=Takamori|first3=Ryan|last4=McConkey|first4=David J.|date=2004-01|title=The proteasome inhibitor bortezomib enhances the activity of docetaxel in orthotopic human pancreatic tumor xenografts|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14749476|journal=Molecular Cancer Therapeutics|volume=3|issue=1|pages=59–70|issn=1535-7163|pmid=14749476}}</ref> Penelitian pra-klinis dan klinis awal telah dimulai untuk menguji efektivitas bortezomib dalam mengobati kanker terkait sel B lainnya,<ref>{{Cite journal|last=SchenkeinLiu|first=DavidWei|last2=Chen|first2=Juan|last3=Tamayo|first3=Archito T.|last4=Ruan|first4=Changgeng|last5=Li|first5=Li|last6=Zhou|first6=Shouhao|last7=Shen|first7=Chan|last8=Young|first8=Ken H.|last9=Westin|first9=Jason|date=20022018-0601-02|title=ProteasomePreclinical inhibitorsefficacy inand thebiological treatmenteffects of the oral proteasome inhibitor ixazomib in diffuse large B-cell malignancieslymphoma|url=https://pubmedwww.ncbioncotarget.nlmcom/lookup/doi/10.nih.gov18632/12141956oncotarget.20378|journal=Clinical LymphomaOncotarget|language=en|volume=39|issue=1|pages=49–55346–360|doi=10.381618632/clmoncotarget.2002.n.01120378|issn=15261949-96552553|pmc=PMC5787470|pmid=1214195629416618}}</ref> khususnya beberapa jenis limfoma non-Hodgkin.<ref>{{Cite journal|last=O'Connor|first=Owen A.|last2=Wright|first2=John|last3=Moskowitz|first3=Craig|last4=Muzzy|first4=Jamie|last5=MacGregor-Cortelli|first5=Barbara|last6=Stubblefield|first6=Michael|last7=Straus|first7=David|last8=Portlock|first8=Carol|last9=Hamlin|first9=Paul|date=2005-02-01|title=Phase II clinical experience with the novel proteasome inhibitor bortezomib in patients with indolent non-Hodgkin's lymphoma and mantle cell lymphoma|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15613699|journal=Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology|volume=23|issue=4|pages=676–684|doi=10.1200/JCO.2005.02.050|issn=0732-183X|pmid=15613699}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Mato|first=Anthony R.|last2=Feldman|first2=Tatyana|last3=Goy|first3=André|date=2012-05-01|title=Proteasome Inhibition and Combination Therapy for Non-Hodgkin's Lymphoma: From Bench to Bedside|url=https://academic.oup.com/oncolo/article/17/5/694/6403361|journal=The Oncologist|language=en|volume=17|issue=5|pages=694–707|doi=10.1634/theoncologist.2011-0341|issn=1083-7159|pmc=PMC3360909|pmid=22566373}}</ref> Hasil klinis juga tampaknya membenarkan penggunaan inhibitor proteasom yang dikombinasikan dengan kemoterapi, untuk [[leukemia]] limfoblastik akut sel B.<ref>{{Cite journal|last=Messinger|first=Yoav H.|last2=Gaynon|first2=Paul S.|last3=Sposto|first3=Richard|last4=van der Giessen|first4=Jeannette|last5=Eckroth|first5=Elena|last6=Malvar|first6=Jemily|last7=Bostrom|first7=Bruce C.|last8=Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Consortium|date=2012-07-12|title=Bortezomib with chemotherapy is highly active in advanced B-precursor acute lymphoblastic leukemia: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22653976|journal=Blood|volume=120|issue=2|pages=285–290|doi=10.1182/blood-2012-04-418640|issn=1528-0020|pmid=22653976}}</ref> Inhibitor proteasom dapat membunuh beberapa jenis sel leukemia yang resisten terhadap [[glukokortikoid]].<ref>{{Cite journal|last=LambrouPufall|first=George I.|last2=Papadimitriou|first2=Lina|last3=Chrousos|first3=George P.|last4=Vlahopoulos|first4=SpirosMiles A.|date=2012-042015|title=GlucocorticoidGlucocorticoids and proteasome inhibitor impact on the leukemic lymphoblast: Multiple, diverse signals converging on a few key downstream regulatorsCancer|url=https://linkinghubpubmed.elsevierncbi.nlm.comnih.gov/retrieve/pii/S030372071200007X26216001|journal=MolecularAdvances in Experimental Medicine and Cellular Endocrinology|language=enBiology|volume=351|issue=2872|pages=142–151315–333|doi=10.10161007/j.mce.2012.01.003978-1-4939-2895-8_14|issn=0065-2598|pmc=5546099|pmid=26216001}}</ref>

[[Ritonavir]] dikembangkan sebagai [[inhibitor protease]] dan digunakan untuk menargetkan infeksi [[HIV]]. Namun, telah terbukti menghambat proteasom serta protease bebas; secara spesifik, aktivitas proteasom yang miripserupa kimotripsin dihambat oleh ritonavir, sedangkan aktivitas miripserupa tripsin agak meningkat.<ref>{{Cite journal|last=Schmidtke|first=G.|last2=Holzhütter|first2=H. G.|last3=Bogyo|first3=M.|last4=Kairies|first4=N.|last5=Groll|first5=M.|last6=de Giuli|first6=R.|last7=Emch|first7=S.|last8=Groettrup|first8=M.|date=1999-12-10|title=How an inhibitor of the HIV-I protease modulates proteasome activity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10585454|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=274|issue=50|pages=35734–35740|doi=10.1074/jbc.274.50.35734|issn=0021-9258|pmid=10585454}}</ref> Studi pada model hewan menunjukkan bahwa ritonavir mungkin memiliki efek penghambatan pada pertumbuhan sel glioma.<ref>{{Cite journal|last=Laurent|first=Nathalie|last2=de Boüard|first2=Sophie|last3=Guillamo|first3=Jean-Sébastien|last4=Christov|first4=Christo|last5=Zini|first5=Roland|last6=Jouault|first6=Hélène|last7=Andre|first7=Patrice|last8=Lotteau|first8=Vincent|last9=Peschanski|first9=Marc|date=2004-02|title=Effects of the proteasome inhibitor ritonavir on glioma growth in vitro and in vivo|url=https://pubmedaacrjournals.ncbi.nlm.nih.govorg/14985453mct/article/3/2/129/234309/Effects-of-the-proteasome-inhibitor-ritonavir-on|journal=Molecular Cancer Therapeutics|volume=3|issue=2|pages=129–136|issn=1535-7163|pmid=14985453}}</ref>

Inhibitor proteasom juga menjanjikan dalam mengobati [[penyakit autoimun]] pada model hewan. Misalnya, penelitian pada tikus yang membawa cangkok kulit manusia menemukan pengurangan ukuran lesi dari [[psoriasis]] setelah pengobatan dengan inhibitor proteasom.<ref>{{Cite journal|last=Zollner|first=Thomas M.|last2=Podda|first2=Maurizio|last3=Pien|first3=Christine|last4=Elliott|first4=Peter J.|last5=Kaufmann|first5=Roland|last6=Boehncke|first6=Wolf-Henning|date=2002-03|title=Proteasome inhibition reduces superantigen-mediated T cell activation and the severity of psoriasis in a SCID-hu model|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11877475|journal=The Journal of Clinical Investigation|volume=109|issue=5|pages=671–679|doi=10.1172/JCI12736|issn=0021-9738|pmc=PMC150886|pmid=11877475}}</ref> Inhibitor juga menunjukkan efek positif pada model [[asma]] tikus.<ref>{{Cite journal|last=Elliott|first=P. J.|last2=Pien|first2=C. S.|last3=McCormack|first3=T. A.|last4=Chapman|first4=I. D.|last5=Adams|first5=J.|date=1999-08|title=Proteasome inhibition: A novel mechanism to combat asthma|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10452747|journal=The Journal of Allergy and Clinical Immunology|volume=104|issue=2 Pt 1|pages=294–300|doi=10.1016/s0091-6749(99)70369-6|issn=0091-6749|pmid=10452747}}</ref> Bahan-bahan dari alam saat ini juga dilirik karena potensi aksinya sebagai inhibitor proteasom.<ref>{{Cite journal|last=Hubbell|first=Grace E.|last2=Tepe|first2=Jetze J.|date=2020|title=Natural product scaffolds as inspiration for the design and synthesis of 20S human proteasome inhibitors|url=http://xlink.rsc.org/?DOI=D0CB00111B|journal=RSC Chemical Biology|language=en|volume=1|issue=5|pages=305–332|doi=10.1039/D0CB00111B|issn=2633-0679|}}</ref>

Pelabelan dan inhibitor proteasom juga menarik dalam laboratorium untuk studi aktivitas proteasomal dalam sel in vitro dan in vivo. Inhibitor proteasom yang paling umum digunakan yaitu laktasistin dan peptida aldehid MG132 yang awalnya dikembangkan oleh laboratorium Goldberg. Inhibitor fluoresen juga telah dikembangkan untuk secara khusus memberi label pada situs aktif dari proteasom yang dirakit.[116]<ref>{{Cite journal|last=Verdoes|first=Martijn|last2=Florea|first2=Bogdan I.|last3=Menendez-Benito|first3=Victoria|last4=Maynard|first4=Christa J.|last5=Witte|first5=Martin D.|last6=van der Linden|first6=Wouter A.|last7=van den Nieuwendijk|first7=Adrianus M. C. H.|last8=Hofmann|first8=Tanja|last9=Berkers|first9=Celia R.|date=2006-11|title=A fluorescent broad-spectrum proteasome inhibitor for labeling proteasomes in vitro and in vivo|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17114003|journal=Chemistry & Biology|volume=13|issue=11|pages=1217–1226|doi=10.1016/j.chembiol.2006.09.013|issn=1074-5521|pmid=17114003}}</ref>