Hepatotoksisitas: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
Tag: Suntingan visualeditor-wikitext |
WanaraLima (bicara | kontrib) Fitur saranan suntingan: 3 pranala ditambahkan. |
||
| (10 revisi perantara oleh satu pengguna lainnya tidak ditampilkan) | |||
Baris 1:
{{Infobox medical condition
| name = Hepatotoksisitas
| image = Drug-induced hepatitis low mag.jpg
| alt =
| caption = Hepatitis yang diinduksi obat dengan granulomata. Penyebab lain disingkirkan dengan pemeriksaan ekstensif. Biopsi hati. Pewarnaan H&E
| field = [[Gastroenterologi]]
| complications = [[Sirosis]], gagal hati
| DiseasesDB =
| ICD10 = {{ICD10|K71.0}}
Baris 20 ⟶ 21:
Hati memainkan peran utama dalam mengubah dan membersihkan zat kimia dalam tubuh, oleh karena itu rentan terhadap toksisitas dari zat tersebut. Obat-obatan tertentu, saat mencapai overdosis (misal [[parasetamol]]) dan bahkan terkadang pada dosis terapi (misal [[Halotana|halotan]]), dapat mencederai organ tersebut. Zat kimia lainnya, seperti yang dipakai di laboratorium dan industri, zat alam (seperti [[mikrosistin]]), dan [[herbalisme|bahan-bahan herbal]] (kava, comfrey) juga bisa menyebabkan hepatotoksisitas. Zat-zat kimia yang menyebabkan cedera hati disebut [[hepatotoksin]].
==Penyebab==
Reaksi obat merugikan dapat diklasifikasikan sebagai tipe A (intrinsik atau farmakologis) atau tipe B (idiosinkratik).<ref>{{Cite journal|last=Iasella|first=Carlo J.|last2=Johnson|first2=Heather J.|last3=Dunn|first3=Michael A.|date=2017-02|title=Adverse Drug Reactions|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1089326116300642|journal=Clinics in Liver Disease|language=en|volume=21|issue=1|pages=73–87|doi=10.1016/j.cld.2016.08.005}}</ref> Reaksi obat tipe A menyumbang 80% dari semua toksisitas.<ref>{{Cite journal|last=Pirmohamed|first=M.|last2=Breckenridge|first2=A. M.|last3=Kitteringham|first3=N. R.|last4=Park|first4=B. K.|date=1998-04-25|title=Adverse drug reactions|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9554902|journal=BMJ (Clinical research ed.)|volume=316|issue=7140|pages=1295–1298|doi=10.1136/bmj.316.7140.1295|issn=0959-8138|pmc=1113033|pmid=9554902}}</ref>
Obat atau toksin yang memiliki hepatotoksisitas farmakologis (tipe A) merupakan obat yang memiliki kurva dosis-respons yang dapat diprediksi (konsentrasi yang lebih tinggi menyebabkan lebih banyak kerusakan hati) dan mekanisme toksisitas yang sudah dipelajari dengan baik, seperti merusak jaringan hati secara langsung atau menghalangi proses [[metabolisme]]. Seperti dalam kasus [[Keracunan parasetamol|overdosis parasetamol]], jenis cedera ini terjadi segera setelah beberapa ambang batas toksisitas tercapai. [[Karbon tetraklorida]] umumnya digunakan untuk menginduksi cedera hati tipe A akut pada model hewan.
Cedera idiosinkratik (tipe B) terjadi tanpa peringatan, yaitu agen menyebabkan hepatotoksisitas yang tidak dapat diprediksi pada individu yang rentan, tidak terkait dengan dosis, dan memiliki periode latensi yang bervariasi.<ref name=":1">{{Cite journal|last=
=== Parasetamol ===
[[File:Paracetamol metabolism.svg|thumb|Metabolisme parasetamol.]]
[[Parasetamol]] juga dikenal sebagai asetaminofen biasanya ditoleransi dengan baik dalam dosis yang ditentukan, tetapi overdosis merupakan penyebab paling umum dari penyakit hati yang diinduksi obat (DILI) dan [[gagal hati akut]] di seluruh dunia. Kerusakan hati disebabkan bukan dari senyawa induk, tetapi dari metabolit toksiknya yaitu ''N''-asetil-''p''-benzoquinon imin (NAPQI) yang dihasilkan setelah metabolisme parasetamol dengan melibatkan [[enzim]] sitokrom P-450 di hati.<ref name="pmid15345657">{{Cite journal|last=Wallace JL|year=2004|title=Acetaminophen hepatotoxicity: NO to the rescue|journal=Br. J. Pharmacol.|volume=143|issue=1|pages=1–2|doi=10.1038/sj.bjp.0705781|pmc=1575258|pmid=15345657}}</ref> Pada keadaan normal, metabolit ini didetoksifikasi dengan cara berkonjugasi dengan [[glutation]] pada reaksi fase 2. Pada saat overdosis, dihasilkan NAPQI dalam jumlah besar dan menghabiskan glutation hepatoprotektif. Karena tidak dinetralkan, maka membentuk ikatan kovalen dengan protein seluler. Hal ini menyebabkan disfungsi mitokondria dan [[stres oksidatif]], yang berpuncak pada kerusakan sel dan kematian.<ref>{{Cite journal|last=Yoon|first=Eric|last2=Babar|first2=Arooj|last3=Choudhary|first3=Moaz|last4=Kutner|first4=Matthew|last5=Pyrsopoulos|first5=Nikolaos|date=2016-06-28|title=Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: a Comprehensive Update|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27350943|journal=Journal of Clinical and Translational Hepatology|volume=4|issue=2|pages=131–142|doi=10.14218/JCTH.2015.00052|issn=2225-0719|pmc=4913076|pmid=27350943}}</ref><ref name=":0">{{Cite journal|last=Devarbhavi|first=Harshad|date=2012-09|title=An Update on Drug-induced Liver Injury|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25755441|journal=Journal of Clinical and Experimental Hepatology|volume=2|issue=3|pages=247–259|doi=10.1016/j.jceh.2012.05.002|issn=0973-6883|pmc=3940315|pmid=25755441}}</ref>
Risiko cedera hati dipengaruhi oleh beberapa faktor termasuk dosis yang tertelan, konsumsi alkohol atau obat lain secara bersamaan, serta interval antara konsumsi dan antidot. Dosis toksik pada hati cukup bervariasi antar-orang dan sering dianggap lebih rendah pada pecandu alkohol kronis.<ref>{{Cite journal|last=Prescott|first=Laurie F.|year=2000|title=Paracetamol, alcohol and the liver|journal=British Journal of Clinical Pharmacology|volume=49|issue=4|pages=291–301|doi=10.1046/j.1365-2125.2000.00167.x|pmc=2014937|pmid=10759684}}</ref> Pengukuran kadar obat dalam darah sangat penting dalam menilai prognosis; kadar yang lebih tinggi menghasilkan prognosis yang lebih buruk. Pemberian [[asetilsistein]], suatu prekursor glutation, dapat membatasi keparahan kerusakan hati dengan menetralkan NAPQI. Orang-orang yang mengalami [[gagal hati akut]], sel hati masih dapat pulih secara spontan. Namun, orang-orang mungkin memerlukan transplantasi jika tanda-tanda [[prognosis]] yang buruk misal jika terdapat [[ensefalopati]] atau [[koagulopati]] (lihat [[Kriteria King's College]]).<ref>{{Cite journal|last=O'Grady|first=J. G.|last2=Alexander|first2=G. J.|last3=Hayllar|first3=K. M.|last4=Williams|first4=R.|date=1989-08|title=Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2490426|journal=Gastroenterology|volume=97|issue=2|pages=439–445|doi=10.1016/0016-5085(89)90081-4|issn=0016-5085|pmid=2490426}}</ref>
===Isoniazid===
Isoniazid (INH)
==Mekanisme==
Karena metabolismenya yang unik dan hubungannya yang erat dengan saluran pencernaan, hati rentan terhadap cedera akibat obat-obatan dan zat lain. Sebanyak 75% darah yang masuk ke hati datang langsung dari organ gastrointestinal dan limpa melalui vena portal yang membawa obat-obatan dan xenobiotik dalam bentuk yang utuh. Beberapa mekanisme bertanggung jawab untuk menginduksi cedera hati atau memperburuk proses kerusakan.▼
Banyak bahan kimia merusak mitokondria, suatu organel intraseluler yang menghasilkan energi. Kegagalan fungsi mitokondria melepaskan jumlah oksidan yang berlebihan yang, pada selanjutnya dapat mencederai sel-sel hati. Aktivasi beberapa enzim dalam sistem sitokrom P-450 seperti CYP2E1 juga menyebabkan stres oksidatif.<ref>{{Cite journal|last=Jaeschke|first=Hartmut|last2=Gores|first2=Gregory J.|last3=Cederbaum|first3=Arthur I.|last4=Hinson|first4=Jack A.|last5=Pessayre|first5=Dominique|last6=Lemasters|first6=John J.|date=2002-02|title=Mechanisms of hepatotoxicity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11812920|journal=Toxicological Sciences: An Official Journal of the Society of Toxicology|volume=65|issue=2|pages=166–176|doi=10.1093/toxsci/65.2.166|issn=1096-6080|pmid=11812920}}</ref> Cedera pada hepatosit dan sel saluran empedu menyebabkan akumulasi asam empedu di dalam hati. Hal ini menyebabkan kerusakan hati lebih lanjut.<ref>{{Cite journal|last=Patel|first=T.|last2=Roberts|first2=L. R.|last3=Jones|first3=B. A.|last4=Gores|first4=G. J.|date=1998|title=Dysregulation of apoptosis as a mechanism of liver disease: an overview|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9606808|journal=Seminars in Liver Disease|volume=18|issue=2|pages=105–114|doi=10.1055/s-2007-1007147|issn=0272-8087|pmid=9606808}}</ref> Sel non-parenkim seperti sel Kupffer, sel stellat penghasil kolagen, dan leukosit (yaitu neutrofil dan monosit) juga berperan dalam mekanisme tersebut.▼
=== Faktor risiko ===▼
{| style="background:#E0FFFF;float:right;padding:0.3em; float:right; font-size: 80%; margin-left:5px; border:1px solid #A3B1BF"
! bgcolor="#B0C4DE" |Faktor-faktor yang mempengaruhi DILI<ref name="isbn0-443-06633-72">{{cite book|author1=Keeffe, Emmet B|author2=Friedman, Lawrence M.|year=2004|url=https://archive.org/details/handbookliverdis00mdla_151|title=Handbook of liver diseases|location=Edinburgh|publisher=Churchill Livingstone|isbn=978-0-443-06633-7|pages=[https://archive.org/details/handbookliverdis00mdla_151/page/n110 104]–123|url-access=limited}}</ref>
|-
|
*
* Etnis dan ras
* Jenis kelamin
Baris 58 ⟶ 55:
* Interaksi obat
|}
▲Karena metabolismenya yang unik dan hubungannya yang erat dengan saluran pencernaan, hati rentan terhadap cedera akibat obat-obatan dan zat lain. Sebanyak 75% darah yang masuk ke hati datang langsung dari organ gastrointestinal dan limpa melalui vena portal yang membawa obat-obatan dan xenobiotik dalam bentuk yang utuh. Beberapa mekanisme bertanggung jawab untuk menginduksi cedera hati atau memperburuk proses kerusakan.<ref name=":2" />
▲Banyak bahan kimia merusak mitokondria, suatu organel intraseluler yang menghasilkan energi. Kegagalan fungsi mitokondria melepaskan jumlah oksidan yang berlebihan yang, pada selanjutnya dapat mencederai sel-sel hati. Aktivasi beberapa enzim dalam sistem sitokrom P-450 seperti CYP2E1 juga menyebabkan stres oksidatif.<ref name=":2">{{Cite journal|last=Jaeschke|first=Hartmut|last2=Gores|first2=Gregory J.|last3=Cederbaum|first3=Arthur I.|last4=Hinson|first4=Jack A.|last5=Pessayre|first5=Dominique|last6=Lemasters|first6=John J.|date=2002-02|title=Mechanisms of hepatotoxicity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11812920|journal=Toxicological Sciences: An Official Journal of the Society of Toxicology|volume=65|issue=2|pages=166–176|doi=10.1093/toxsci/65.2.166|issn=1096-6080|pmid=11812920}}</ref> Cedera pada hepatosit dan sel saluran empedu menyebabkan akumulasi asam empedu di dalam hati. Hal ini menyebabkan kerusakan hati lebih lanjut.<ref>{{Cite journal|last=
DILI idiosinkratik terjadi karena kombinasi faktor inang, obat, dan lingkungan. Umumnya, obat atau metabolitnya tidak imunogenik. Metabolit berikatan dengan protein seluler seperti enzim CYP untuk membentuk hapten yang mengaktifkan makrofag dan sel pembunuh alami (sel NK) yang tinggal di sistem mikrovaskular/sinusoid hati, dengan melibatkan kompleks histokompatibilitas utama (MHC) kelas II untuk menstimulasi sel T CD4 dan ekspansi klonal. Aktivasi sel T ini selanjutnya akan menghasilkan sitokin pro-inflamasi yang dapat mendukung kerusakan hati.<ref>{{Cite journal|last=Chen|first=Minjun|last2=Suzuki|first2=Ayako|last3=Borlak|first3=Jürgen|last4=Andrade|first4=Raúl J.|last5=Lucena|first5=M. Isabel|date=2015-08|title=Drug-induced liver injury: Interactions between drug properties and host factors|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25912521|journal=Journal of Hepatology|volume=63|issue=2|pages=503–514|doi=10.1016/j.jhep.2015.04.016|issn=1600-0641|pmid=25912521}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Abboud|first=Gebran|last2=Kaplowitz|first2=Neil|date=2007|title=Drug-Induced Liver Injury:|url=https://www.researchgate.net/publication/6414256_Drug-Induced_Liver_Injury|journal=Drug Safety|language=en|volume=30|issue=4|pages=277–294|doi=10.2165/00002018-200730040-00001|issn=0114-5916}}</ref>
▲=== Faktor risiko ===
Faktor risiko dapat dibagi menjadi terkait inang dan terkait obat. Faktor risiko terkait inang meliputi usia, jenis kelamin, etnis atau ras, konsumsi alkohol, kehamilan, dan penyakit hati penyerta yang mendasari. Sementara faktor risiko terkait obat yaitu dosis dan metabolisme obat hepatik, lipofilisitas, penggunaan obat bersamaan (interaksi obat), dan pengaruh keberadaan gugus kimia tertentu.<ref name=":3">{{Cite journal|last=European Association for the Study of the Liver. Electronic address: [email protected]|last2=Clinical Practice Guideline Panel: Chair:|last3=Panel members|last4=EASL Governing Board representative:|date=2019-06|title=EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926241|journal=Journal of Hepatology|volume=70|issue=6|pages=1222–1261|doi=10.1016/j.jhep.2019.02.014|issn=1600-0641|pmid=30926241}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Leise|first=Michael D.|last2=Poterucha|first2=John J.|last3=Talwalkar|first3=Jayant A.|date=2014-01|title=Drug-Induced Liver Injury|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0025619613009312|journal=Mayo Clinic Proceedings|language=en|volume=89|issue=1|pages=95–106|doi=10.1016/j.mayocp.2013.09.016}}</ref>
=== Pola cedera ===
{| style="padding:0.3em; float:right; font-size: 80%; margin-left:5px; border:1px solid #A3B1BF;background:#E0FFFF;"
|+ ''Pola cedera pada DILI''
!bgcolor="#B0C4DE"|Jenis cedera: !! bgcolor="#B0C4DE"|Hepatoselular !! bgcolor="#B0C4DE"|Kolestatik!!bgcolor="#B0C4DE"|Campuran
|-
![[Alanina transaminase|ALT]]
| ≥ Peningkatan 2 kali lipat|| Normal||≥ Peningkatan 2 kali lipat
|-
![[Fosfatase alkali|ALP]]
|Normal ||≥ Peningkatan 2 kali lipat||≥ Peningkatan 2 kali lipat
|-
!Rasio ALT: ALP
|Tinggi, ≥5|| Rendah, ≤2||2–5
|-
!Contoh
|[[Parasetamol]]<br />[[Allopurinol]]<br />[[Amiodaron]]<br />[[HAART]]<br />[[NSAID]]||[[Steroid anabolik]]<br />[[Klorpromazin]]<br />[[Klopidogrel]]<br />[[Erithromisin]]<br />[[Kontrasepsi hormon]]||[[Amitriptilin]],<br />[[Enalapril]]<br />Karbamazepin<br />[[Sulfonamide (medicine)|Sulfonamida]]<br />[[Fenitoin]]
|}
Bahan kimia atau obat menghasilkan berbagai macam cedera hati klinis dan [[Patologi|patologis]]. Penanda biokimia (misalnya [[Alanina transaminase|alanina transferase]], [[Fosfatase alkali|alkalin fosfatase]], dan [[bilirubin]]) sering digunakan untuk menunjukkan kerusakan hati. Cedera hati didefinisikan sebagai peningkatan baik: (i) kadar [[Alanina transaminase|ALT]] lebih dari tiga kali batas atas normal (''upper limit of normal'', ULN), (ii) kadar [[Fosfatase alkali|ALP]] lebih dari dua kali ULN, atau (iii) kadar bilirubin total lebih dari dua kali ULN bila dikaitkan dengan peningkatan ALT atau ALP.<ref name=":3" />
Kerusakan hati selanjutnya dicirikan menjadi tipe hepatoseluler (terutama peningkatan [[Alanina transaminase|alanine transferase]] awal) dan [[kolestatik]] (peningkatan alkali fosfatase awal). Namun keduanya tidak saling eksklusif dan jenis cedera campuran sering ditemui. Pola [[Morfologi (biologi)|histo-patologis]] spesifik cedera hati akibat kerusakan akibat obat meliputi: nekrosis zonal, hepatitis, kolestasis, steatosis, granuloma, lesi vaskuler, dan neoplasma.<ref name=":0" />
==Diagnosis==
[[Image:Assessment of hepatotoxicity.svg|thumb|Algoritma untuk dugaan toksisitas hati yang diinduksi obat.]]
Diagnosis cedera hati tetap menjadi tantangan dalam praktik klinis karena kurangnya penanda (''marker'') yang dapat diandalkan.<ref name=":4">{{Cite journal|last=Andrade|first=Raúl-J.|last2=Robles|first2=Mercedes|last3=Fernández-Castañer|first3=Alejandra|last4=López-Ortega|first4=Susana|last5=López-Vega|first5=M.-Carmen|last6=Lucena|first6=M.-Isabel|date=2007-01-21|title=Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17230599|journal=World Journal of Gastroenterology|volume=13|issue=3|pages=329–340|doi=10.3748/wjg.v13.i3.329|issn=1007-9327|pmc=4065885|pmid=17230599}}</ref> Banyak penyakit lain yang mengarah pada gambaran klinis dan patologis yang serupa. Untuk mendiagnosis hepatotoksisitas, hubungan sebab akibat antara penggunaan toksin/obat dan kerusakan hati harus ditetapkan. Pada toksisitas parasetamol, mekanisme hepatotoksisitas dan profilnya sudah diketahui dengan baik, karena ini tergantung dosis dan lebih mudah dikenali. Namun, penetapan hubungan sebab akibat tersebut merupakan hal yang sulit, terutama bila dicurigai reaksi idiosinkratik.
Beberapa skala klinis seperti skala CIOMS/RUCAM serta kriteria Maria dan Victorino telah diajukan untuk menetapkan hubungan sebab akibat antara obat penyebab dan kerusakan hati. Skala CIOMS/RUCAM melibatkan sistem penilaian yang mengkategorikan kecurigaan menjadi "pasti atau sangat mungkin" (skor > 8), "probable" (skor 6-8), "possible" (skor 3-5), "tidak mungkin" (skor 1-2) dan "dikecualikan" (skor 0). Dalam praktik klinis, dokter lebih menekankan pada ada atau tidak adanya kesamaan antara profil biokimia pasien dan profil biokimiawi yang diketahui dari toksisitas yang dicurigai (misalnya, kerusakan kolestatik pada asam amoksisilin-klauvonat).<ref
==Perawatan==
Baris 74 ⟶ 99:
==Penarikan obat==
Obat-obatan yang ada di pasaran dapat ditarik jika ditemukan hepatotoksisitas saat digunakan. Obat-obat berikut ditarik dari pasaran terutama karena hepatotoksisitas: troglitazon, bromfenak, trovafloksasin, ebrotidin, nimesulid, nefazodon, ximelagatran, dan pemolin.<ref
== Lihat pula ==
| |||