Kiffin mulai bekerja dengan staf [[Universitas California Selatan]] ([[:en:University_of_Southern_California|''University of Southern California'']] disingkat USC) selama [[Musim sepak bola Divisi IA NCAA 2001|musim 2001]] dan menjadi pelatih [[Penerima lebar|penerima luas]] sebelum [[Musim sepak bola Divisi IA NCAA 2002|musim 2002]]. Untuk [[Musim sepak bola Divisi IA NCAA 2004|musim 2004]], dia menambahkan tugas mengoper koordinator permainan, dan dia dipromosikan menjadi [[Koordinator serangan|koordinator ofensif]] bersama dengan [[Steve Sarkisian]] yang kembali sebagai asisten pelatih kepala dan pelatih quaterback USC untuk [[Tim sepak bola USC Trojans 2005|musim 2005]] setelah [[Norma Chow|Norm Chow]] meninggalkan USC untuk posisi yang sama dengan [[Tennessee Titans]] NFL. Selain tugasnya sebagai koordinator ofensif, Kiffin mengambil kendali sebagai koordinator perekrutan tahun itu. Seiring dengan tugas tersebut, Kiffin melanjutkan sebagai pelatih penerima luas. Di bawah Kiffin dan Sarkisian, pelanggaran USC 2005 menghasilkan banyak rekor sekolah, rata-rata 49,1 poin dan 579 yard per game dan menjadi yang pertama dalam sejarah NCAA yang memiliki pengoper 3.000 yard ( [[Matt Leinart]] ), dua pelari 1.000 yard ( [[Reggie Bush]] dan [[LenDale White]] ), dan penerima 1.000 yard ( [[Dwayne Jarrett]] ). [[Steve Smith]] jatuh beberapa yard sebelum juga melampaui 1.000 yard dalam menerima. Dalam tiga tahun Kiffin sebagai koordinator perekrutan di USC, Trojan memiliki kelas perekrutan peringkat teratas di sepak bola perguruan tinggi setiap tahun. Pada tahun 2006, Trojan menempati posisi pertama di Pac-10 dalam efisiensi passing dengan rata-rata peringkat pengoper 142,8, menghasilkan dua penerima 1.000 yard – Dwayne Jarrett (1.105) dan Steve Smith (1.083) – dan pengoper 3.000 yard [[John David Booty]], dengan 3.347 yard. Tim menghasilkan 20 statistik teratas di sebagian besar kategori ofensif NCAA dan diakhiri dengan kemenangan 32-18 atas tim peringkat # 3 [[Sepak bola Michigan Wolverines|Universitas Michigan]] di [[Permainan Mangkuk Mawar|Rose Bowl]].<ref>{{Cite web|title=Rose Bowl - Michigan at Southern California Box Score, Januari 1, 2007|url=https://www.sports-reference.com/cfb/boxscores/2007-01-01-southern-california.html|website=College Football at Sports-Reference.com|access-date=2022-12-31}}</ref>
Kiffin membantu membimbing USC ke rekor 23–3 selama masa jabatannya sebagai koordinator ofensif, persentase kemenangan 88,5%; namun, pada Juni 2010, NCAA secara surut menyatakan [[Reggie Bush]] tidak memenuhi syarat untuk seluruh musim 2005, dan memaksa USC mengosongkan semua kemenangannya di tahun 2005. Litigasi dari mantan pelatih [[Todd McNair]] untuk melawan pencemaran nama baik dan membatalkan lowongan tersebut berlangsung selama sepuluh tahun,<ref>{{Cite web|last=Laws|first=Will|date=Juni 25, 2013|title=Former USC Coach's Lawsuit Against NCAA Drags On|url=http://dailytrojan.com/2013/06/25/former-usc-coachs-lawsuit-against-ncaa-drags-on/|website=[[Daily Trojan]]|access-date=2022-12-31}}</ref> sebelum gugatan pencemaran nama baik akhirnya diselesaikan melalui mediasi pada Juli 2021.<ref>{{Cite web|last=Dodd|first=Dennis|date=Juli 26, 2021|title=USC assistant Todd McNair's defamation lawsuit against the NCAA settled after 10 years|url=https://www.cbssports.com/college-football/news/usc-assistant-todd-mcnairs-defamation-lawsuit-against-the-ncaa-settled-after-10-years/|website=CBSSports.com|language=en|access-date=2022-12-31}}</ref> Kemenangan tetap dikosongkan, seperti yang diumumkan oleh NCAA dua hari kemudian.<ref>{{Cite web|last=Bromberg|first=NIck|date=Juli 28, 2021|title=Sorry, Reggie Bush: NCAA won't reinstate vacated stats and records after NIL rules changes|url=https://sports.yahoo.com/sorry-reggie-bush-ncaa-wont-reinstate-stats-and-records-after-nil-rules-changes-171545865.html|website=sports.yahoo.com|language=en-US|access-date=2022-12-31}}</ref>
