Gefitinib: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
||
| (9 revisi perantara oleh pengguna yang sama tidak ditampilkan) | |||
Baris 70:
Obat ini tercantum dalam [[Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia]].<ref name="WHO23rd">{{cite book | vauthors = ((World Health Organization)) | title = The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023) | year = 2023 | hdl = 10665/371090 | author-link = World Health Organization | publisher = World Health Organization | location = Geneva | id = WHO/MHP/HPS/EML/2023.02 | hdl-access=free }}</ref> Obat ini tersedia sebagai [[obat generik]].<ref>{{cite web | title=First Generic Drug Approvals | website=U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) | date=17 October 2022 | url=https://www.fda.gov/drugs/drug-and-biologic-approval-and-ind-activity-reports/first-generic-drug-approvals | access-date=28 November 2022}}</ref>
==Kegunaan klinis==
FDA menyetujui gefitinib pada bulan Mei 2003 untuk kanker paru non-sel kecil (NSCLC). Obat ini disetujui sebagai monoterapi untuk pengobatan orang dengan NSCLC lokal lanjut, atau metastasis setelah kegagalan kemoterapi berbasis platinum dan [[dosetaksel]].<ref name="Iressa FDA label">{{cite web | title=Iressa- gefitinib tablet, coated | website=DailyMed | date=28 February 2023 | url=https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=827d60e8-7e07-41b7-c28b-49ef1c4a5a41 | access-date=31 March 2024}}</ref>
Pada bulan Juni 2005, FDA menarik persetujuan untuk digunakan pada pasien baru karena kurangnya bukti bahwa obat ini memperpanjang hidup.<ref name=FDA-110473>{{cite web |url= https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/gefitinib-marketed-iressa-information |title=Gefitinib (marketed as Iressa) Information | work =U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA) |date=3 November 2018 }}</ref>
Di [[Uni Eropa]], gefitinib diindikasikan sejak tahun 2009 untuk NSCLC lanjut di semua lini pengobatan untuk pasien yang memiliki mutasi EGFR. Label ini diberikan setelah gefitinib terbukti sebagai pengobatan lini pertama yang secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup bebas progresi dibandingkan dengan regimen ''doublet platinum'' pada pasien yang memiliki mutasi tersebut. IPASS merupakan uji coba fase III pertama dari empat uji coba yang mengonfirmasi keunggulan gefitinib pada populasi pasien ini.<ref name=Mok2014>{{cite journal | vauthors = Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M | display-authors = 6 | title = Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma | journal = The New England Journal of Medicine | volume = 361 | issue = 10 | pages = 947–57 | date = September 2009 | pmid = 19692680 | doi = 10.1056/nejmoa0810699 | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Sebastian M, Schmittel A, Reck M | title = First-line treatment of EGFR-mutated nonsmall cell lung cancer: critical review on study methodology | journal = European Respiratory Review | volume = 23 | issue = 131 | pages = 92–105 | date = March 2014 | pmid = 24591666 | doi = 10.1183/09059180.00008413 | pmc = 9487257 | doi-access = free }}</ref>
Di sebagian besar negara lain tempat gefitinib dipasarkan, gefitinib disetujui untuk orang dengan NSCLC stadium lanjut yang telah menerima setidaknya satu regimen kemoterapi sebelumnya. Namun, aplikasi untuk memperluas labelnya sebagai pengobatan lini pertama pada pasien yang memiliki mutasi EGFR saat ini sedang dalam proses berdasarkan bukti ilmiah terbaru.<ref>{{cite journal | vauthors = Gijtenbeek RG, Damhuis RA, Groen HJ, van der Wekken AJ, van Geffen WH | title = Nationwide Real-world Cohort Study of First-line Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment in Epidermal Growth Factor Receptor-mutated Non-small-cell Lung Cancer | language = English | journal = Clinical Lung Cancer | volume = 21 | issue = 6 | pages = e647–e653 | date = November 2020 | pmid = 32636159 | doi = 10.1016/j.cllc.2020.05.019 | s2cid = 219505386 | url = https://research.rug.nl/en/publications/ef0a1944-ddd9-45f4-9e6c-fe91d07935d0 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Gijtenbeek RG, Damhuis RA, van der Wekken AJ, Hendriks LE, Groen HJ, van Geffen WH | title = Overall survival in advanced epidermal growth factor receptor mutated non-small cell lung cancer using different tyrosine kinase inhibitors in The Netherlands: a retrospective, nationwide registry study | journal = The Lancet Regional Health. Europe | volume = 27 | pages = 100592 | date = April 2023 | pmid = 36817181 | pmc = 9932646 | doi = 10.1016/j.lanepe.2023.100592 }}</ref> Hingga Agustus 2012, Selandia Baru telah menyetujui gefitinib sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien dengan mutasi EGFR untuk NSCLC stadium lanjut atau metastasis naif yang tidak dapat direseksi. Ini didanai publik untuk jangka waktu awal empat bulan dan perpanjangan jika tidak ada perkembangan.<ref>{{cite web | url=http://www.pharmac.govt.nz/2012/07/09/2012.07.10%20gefitinib%20funded.pdf | title=PHARMAC funds new targeted lung cancer drug | publisher=PHARMAC | date=10 July 2012 | access-date=22 January 2017 | type=Media release | archive-date=27 April 2017 | archive-url=https://web.archive.org/web/20170427015928/http://www.pharmac.govt.nz/2012/07/09/2012.07.10%20gefitinib%20funded.pdf | url-status=dead }}</ref>
Pada Juli 2015, FDA menyetujui gefitinib sebagai pengobatan lini pertama untuk NSCLC.<ref name=FDA-454678>{{cite web|url=https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm454678.htm|title=FDA approves targeted therapy for first-line treatment of patients with a type of metastatic lung cancer|website=U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)|access-date=16 December 2019|archive-date=26 January 2018|archive-url=https://web.archive.org/web/20180126103140/https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm454678.htm|url-status=dead}}</ref>
==Kegunaan eksperimental==
Pada bulan Agustus 2013, [[BBC]] melaporkan bahwa peneliti di [[Edinburgh]] dan [[Melbourne]] menemukan dalam [[uji klinis]] skala kecil yang melibatkan 12 pasien, bahwa efektivitas [[Metotreksat]] untuk mengobati [[kehamilan ektopik]] meningkat ketika Gefitinib juga diberikan.<ref>{{cite news|url=https://www.bbc.co.uk/news/uk-scotland-edinburgh-east-fife-24021956|title=Lung cancer drug 'could help treat ectopic pregnancy'|work=BBC News Online |date=9 September 2013}}</ref>
==Penelitian==
IPASS (IRESSA Pan-Asia Study) adalah studi acak, berskala besar, tersamar ganda yang membandingkan gefitinib dengan [[karboplatin]]/[[paklitaksel]] sebagai pengobatan lini pertama pada NSCLC lanjut.<ref>{{cite journal | vauthors = Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, Chewaskulyong B, Jiang H, Duffield EL, Watkins CL, Armour AA, Fukuoka M | display-authors = 6 | title = Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma | journal = The New England Journal of Medicine | volume = 361 | issue = 10 | pages = 947–57 | date = September 2009 | pmid = 19692680 | doi = 10.1056/NEJMoa0810699 | doi-access = free }}</ref> IPASS mempelajari 1.217 pasien dengan histologi adenokarsinoma terkonfirmasi yang merupakan mantan perokok atau tidak pernah merokok. Analisis subkelompok yang direncanakan sebelumnya menunjukkan bahwa kelangsungan hidup bebas progresi (PFS) secara signifikan lebih lama untuk gefitinib daripada kemoterapi pada pasien dengan tumor positif mutasi EGFR (HR 0,48; 95 persen CI 0,36 hingga 0,64; p kurang dari 0,0001), dan secara signifikan lebih lama untuk kemoterapi daripada gefitinib pada pasien dengan tumor negatif mutasi EGFR (HR 2,85; 95 persen CI 2,05 hingga 3,98; p kurang dari 0,0001). Pada tahun 2009, merupakan pertama kalinya monoterapi yang ditargetkan menunjukkan PFS yang secara signifikan lebih lama daripada kemoterapi ganda.
===Uji diagnostik EGFR===
Roche Diagnostics, Genzyme, QIAGEN, Argenomics S.A. & perusahaan lain membuat uji untuk mendeteksi mutasi EGFR, yang dirancang untuk membantu memprediksi pasien kanker paru mana yang mungkin merespons paling baik terhadap beberapa terapi termasuk gefitinib dan [[erlotinib]].
Uji tersebut memeriksa genetika tumor yang diangkat untuk biopsi guna mengetahui mutasi yang membuatnya rentan terhadap pengobatan.
Uji mutasi EGFR juga dapat membantu AstraZeneca memperoleh persetujuan regulasi untuk penggunaan obat mereka sebagai terapi awal. Dalam kasus gefitinib, obat tersebut hanya bekerja pada sekitar 10% pasien dengan kanker paru nonsel kecil stadium lanjut, jenis kanker paru yang paling umum.
==Efek samping==
Karena gefitinib adalah agen kemoterapi selektif, profil tolerabilitasnya lebih baik daripada agen sitotoksik sebelumnya. Reaksi obat yang tidak diinginkan (ADR) dapat diterima untuk penyakit yang berpotensi fatal.
[[Ruam]] seperti [[jerawat]] dilaporkan sangat umum. Efek samping umum lainnya (≥1% pasien) meliputi: diare, mual, muntah, anoreksia, stomatitis, [[dehidrasi]], reaksi kulit, [[cantengan]], peningkatan enzim hati asimtomatik, astenia, [[konjungtivitis]], [[blefaritis]].<ref name="AMH2004">{{cite book | veditors = Rossi S | title = [[Australian Medicines Handbook]] | date = 2004 | location = Adelaide | publisher = Australian Medicines Handbook | isbn = 0-9578521-4-2 }}</ref>
Efek samping yang jarang terjadi (0,1–1% pasien) meliputi: [[penyakit paru interstisial]], erosi [[kornea]], pertumbuhan bulu mata dan rambut yang tidak normal.<ref name="AMH2004"/>
==Resistensi==
Gefitinib dan penghambat EGFR generasi pertama lainnya mengikat protein reseptor secara reversibel, sehingga bersaing secara efektif untuk kantong pengikat ATP. Mutasi sekunder dapat muncul dan mengubah lokasi pengikatan. Mutasi yang paling umum adalah T790M, di mana treonin digantikan oleh metionin pada posisi asam amino 790, yang berada di domain pengikatan ligan yang biasanya mengikat ATP.<ref>{{cite journal | vauthors = Tan CS, Gilligan D, Pacey S | title = Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer | journal = The Lancet. Oncology | volume = 16 | issue = 9 | pages = e447–e459 | date = September 2015 | pmid = 26370354 | doi = 10.1016/S1470-2045(15)00246-6 | url = https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/252502 }}</ref> Treonin 790 adalah residu penjaga gerbang, yang berarti ia adalah kunci dalam menentukan spesifisitas dalam kantong pengikatan. Ketika bermutasi menjadi metionin, para peneliti awalnya berhipotesis bahwa ia menyebabkan penghambatan obat karena hambatan sterik dari metionin yang lebih besar yang dipilih untuk pengikatan ATP, bukan gefitinib.<ref>{{cite journal | vauthors = Ko B, Paucar D, Halmos B | title = ''EGFR'' T790M: revealing the secrets of a gatekeeper | journal = Lung Cancer: Targets and Therapy| year = 2017 | volume = 8 | pages = 147–159 | pmid = 29070957 | doi = 10.2147/LCTT.S117944 | pmc = 5640399 | doi-access = free }}</ref> Pada tahun 2008, mekanisme yang dihipotesiskan saat ini adalah bahwa resistensi terhadap gefitinib disampaikan dengan meningkatkan afinitas ATP EGFR pada tingkat enzimatik, yang berarti bahwa protein tersebut lebih suka mengikat ATP daripada gefitinib.<ref>{{cite journal | vauthors = Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, Woo MS, Greulich H, Wong KK, Meyerson M, Eck MJ | display-authors = 6 | title = The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 105 | issue = 6 | pages = 2070–5 | date = February 2008 | pmid = 18227510 | doi = 10.1073/pnas.0709662105 | pmc = 2538882 | bibcode = 2008PNAS..105.2070Y | doi-access = free }}</ref>
Untuk melawan resistensi yang didapat terhadap gefitinib dan penghambat generasi pertama lainnya, para peneliti telah menggunakan penghambat EGFR ireversibel seperti [[neratinib]] atau [[dakomitinib]], yang disebut [[penghambat tirosin kinase]] (TKI). Obat-obatan baru ini secara kovalen mengikat kantong pengikat ATP, jadi ketika mereka melekat pada EGFR, mereka tidak dapat digantikan oleh ATP.<ref>{{cite journal | vauthors = Kwak EL, Sordella R, Bell DW, Godin-Heymann N, Okimoto RA, Brannigan BW, Harris PL, Driscoll DR, Fidias P, Lynch TJ, Rabindran SK, McGinnis JP, Wissner A, Sharma SV, Isselbacher KJ, Settleman J, Haber DA | display-authors = 6 | title = Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 102 | issue = 21 | pages = 7665–70 | date = May 2005 | pmid = 15897464 | doi = 10.1073/pnas.0502860102 | pmc = 1129023 | bibcode = 2005PNAS..102.7665K | doi-access = free }}</ref> Bahkan jika versi EGFR yang bermutasi memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk ATP, mereka pada akhirnya akan menggunakan penghambat ireversibel sebagai ligan, yang secara efektif menghentikan aktivitas mereka. Ketika cukup banyak ligan ireversibel yang terikat pada EGFR, proliferasi akan terhenti dan apoptosis akan dipicu melalui beberapa jalur; misalnya Bim dapat diaktifkan setelah tidak lagi dihambat oleh ERK, salah satu kinase dalam jalur pensinyalan EGFR.<ref>{{cite journal | vauthors = O'Reilly LA, Kruse EA, Puthalakath H, Kelly PN, Kaufmann T, Huang DC, Strasser A | title = MEK/ERK-mediated phosphorylation of Bim is required to ensure survival of T and B lymphocytes during mitogenic stimulation | journal = Journal of Immunology | volume = 183 | issue = 1 | pages = 261–9 | date = July 2009 | pmid = 19542438 | pmc = 2950174 | doi = 10.4049/jimmunol.0803853 }}</ref> Bahkan dengan gefitinib yang menghentikan perkembangan NSCLC, perkembangan kanker berlanjut setelah 9 hingga 13 bulan karena resistensi yang didapat seperti mutasi T790M. TKI seperti dakomitinib memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan hingga hampir satu tahun.<ref>{{cite journal | vauthors = Lavacchi D, Mazzoni F, Giaccone G | title = Clinical evaluation of dacomitinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): current perspectives | journal = Drug Design, Development and Therapy| volume = 13 | pages = 3187–3198 | date = 2019 | pmid = 31564835 | pmc = 6735534 | doi = 10.2147/DDDT.S194231 | doi-access = free }}</ref>
==Referensi==
{{Reflist}}
| |||