Leflunomida: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
←Membuat halaman berisi '{{Infobox drug | verifiedrevid = 462089809 | image = Leflunomide.svg | alt = | image2 = Leflunomide ball-and-stick model.png | alt2 = <!-- Clinical data --> | pronounce = | tradename = Arava, Lefumide, Arabloc, dll | Drugs.com = {{drugs.com|monograph|leflunomide}} | MedlinePlus = a600032 | licence_EU = yes | DailyMedID = Leflunomide | pregnancy_AU = X | pregnancy_AU_comment = | pregnancy_category = | routes_of_administration = Oral...' Tag: Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
k clean up |
||
| (18 revisi perantara oleh satu pengguna lainnya tidak ditampilkan) | |||
Baris 97:
}}
'''Leflunomida''' adalah [[obat antirematik
==Kegunaan dalam medis==
Artritis reumatoid dan artritis psoriatis merupakan satu-satunya indikasi yang telah menerima persetujuan regulasi.<ref name = MSR/><ref name="AMH">{{cite book | veditors = Rossi S | isbn = 978-0-9805790-9-3 | title = Australian Medicines Handbook | place = Adelaide | publisher = The Australian Medicines Handbook Unit Trust | year = 2013 }}{{pn|date=December 2020}}</ref> Arava dikembangkan oleh [[Sanofi]] Aventis dan disetujui oleh [[Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat]] pada tahun 1998. Studi klinis mengenai penyakit-penyakit berikut telah dilakukan:<ref>{{cite web | title = Leflunomide Search | url = http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Leflunomide | work = ClinicalTrials.gov | publisher = U.S. National Library of Medicine }}</ref> Telah ada laporan mengenai potensi penggunaan kembali leflunomida untuk pengobatan tumor padat dengan kehilangan penekan tumor (PTEN).<ref>{{cite journal | vauthors = Ozturk S, Mathur D, Zhou RW, Mulholland D, Parsons R | title = Leflunomide triggers synthetic lethality in PTEN-deficient prostate cancer | journal = Prostate Cancer and Prostatic Diseases | volume = 23 | issue = 4 | pages = 718–723 | date = December 2020 | pmid = 32661432 | pmc = 7666085 | doi = 10.1038/s41391-020-0251-1 }}</ref><ref name="Mathur et al 2017">{{cite journal | vauthors = Mathur D, Stratikopoulos E, Ozturk S, Steinbach N, Pegno S, Schoenfeld S, Yong R, Murty VV, Asara JM, Cantley LC, Parsons R | title = PTEN Regulates Glutamine Flux to Pyrimidine Synthesis and Sensitivity to Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibition | journal = Cancer Discovery | volume = 7 | issue = 4 | pages = 380–390 | date = April 2017 | pmid = 28255082 | pmc = 5562025 | doi = 10.1158/2159-8290.CD-16-0612 }}</ref> Pada tumor PTEN negatif, leflunomida menyebabkan kematian sintetis yang mungkin disebabkan oleh peningkatan permintaan pirimidin pada sel-sel yang tumbuh lebih cepat ini.<ref name="Mathur et al 2017"/>
*Nefropati virus Polioma BK<ref>{{cite journal | vauthors = Blanckaert K, De Vriese AS | title = Current recommendations for diagnosis and management of polyoma BK virus nephropathy in renal transplant recipients | journal = Nephrology, Dialysis, Transplantation | volume = 21 | issue = 12 | pages = 3364–7 | date = December 2006 | pmid = 16998219 | doi = 10.1093/ndt/gfl404 | doi-access = free | title-link = doi }}</ref>
*Penyakit Kimura<ref>{{cite journal | vauthors = Dai L, Wei XN, Zheng DH, Mo YQ, Pessler F, Zhang BY | title = Effective treatment of Kimura's disease with leflunomide in combination with glucocorticoids | journal = Clinical Rheumatology | volume = 30 | issue = 6 | pages = 859–65 | date = June 2011 | pmid = 21286771 | doi = 10.1007/s10067-011-1689-2 | s2cid = 1914281 }}</ref>
*[[Lupus eritematosus sistemik]]<ref>{{cite journal | vauthors = Wu GC, Xu XD, Huang Q, Wu H | title = Leflunomide: friend or foe for systemic lupus erythematosus? | journal = Rheumatology International | volume = 33 | issue = 2 | pages = 273–6 | date = February 2013 | pmid = 22961090 | doi = 10.1007/s00296-012-2508-z | s2cid = 7202069 }}</ref>
*Sindrom Felty<ref name="pmid12003373">{{cite journal | vauthors = Sanders S, Harisdangkul V | title = Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis and autoimmunity | journal = The American Journal of the Medical Sciences | volume = 323 | issue = 4 | pages = 190–3 | date = April 2002 | pmid = 12003373 | doi = 10.1097/00000441-200204000-00004 | s2cid = 28479334 }}</ref>
*Arteritis Takayasu<ref>{{cite journal | vauthors = Unizony S, Stone JH, Stone JR | title = New treatment strategies in large-vessel vasculitis | journal = Current Opinion in Rheumatology | volume = 25 | issue = 1 | pages = 3–9 | date = January 2013 | pmid = 23114585 | doi = 10.1097/BOR.0b013e32835b133a | s2cid = 21101525 | doi-access = free | title-link = doi }}</ref>
*[[Granulomatosis Wegener]]<ref name="pmid12003373" />
*[[Ankilosing spodilitis]]<ref>{{cite journal | vauthors = Haibel H, Rudwaleit M, Braun J, Sieper J | title = Six months open label trial of leflunomide in active ankylosing spondylitis | journal = Annals of the Rheumatic Diseases | volume = 64 | issue = 1 | pages = 124–6 | date = January 2005 | pmid = 15608310 | pmc = 1755172 | doi = 10.1136/ard.2003.019174 }}</ref>
*[[Penyakit Crohn]]<ref>{{cite journal | vauthors = Prajapati DN, Knox JF, Emmons J, Saeian K, Csuka ME, Binion DG | title = Leflunomide treatment of Crohn's disease patients intolerant to standard immunomodulator therapy | journal = Journal of Clinical Gastroenterology | volume = 37 | issue = 2 | pages = 125–8 | date = August 2003 | pmid = 12869881 | doi = 10.1097/00004836-200308000-00006 | s2cid = 21212960 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Holtmann MH, Gerts AL, Weinman A, Galle PR, Neurath MF | title = Treatment of Crohn's disease with leflunomide as second-line immunosuppression : a phase 1 open-label trial on efficacy, tolerability and safety | journal = Digestive Diseases and Sciences | volume = 53 | issue = 4 | pages = 1025–32 | date = April 2008 | pmid = 17934840 | doi = 10.1007/s10620-007-9953-7 | s2cid = 29918308 }}</ref>
*[[Sarkoidosis]]<ref>{{cite journal | vauthors = Panselinas E, Judson MA | title = Acute pulmonary exacerbations of sarcoidosis | journal = Chest | volume = 142 | issue = 4 | pages = 827–836 | date = October 2012 | pmid = 23032450 | doi = 10.1378/chest.12-1060 | doi-access = free }}</ref>
*Uveitis<ref>{{cite journal | vauthors = Roy M | title = Early clinical experience with leflunomide in uveitis | journal = Canadian Journal of Ophthalmology | volume = 42 | issue = 4 | pages = 634 | date = August 2007 | pmid = 17641721 | doi = 10.3129/can.j.ophthalmol.i07-085 }}</ref>
*[[Penyakit Still]]<ref>{{cite journal | vauthors = Pirildar T | title = Treatment of adult-onset Still's disease with leflunomide and chloroquine combination in two patients | journal = Clinical Rheumatology | volume = 22 | issue = 2 | pages = 157 | date = May 2003 | pmid = 12740686 | doi = 10.1007/s10067-002-0667-0 | s2cid = 41656726 }}</ref>
*[[Kanker prostat]]<ref>{{ClinicalTrialsGov|NCT00004071|Mitoxantrone and Prednisone With or Without Leflunomide in Treating Patients With Stage IV Prostate Cancer}}</ref>
*Pemfigoid<ref>{{ClinicalTrialsGov|NCT00802243|Leflunomide Associated With Topical Corticosteroids for Bullous Pemphigoid (ARABUL)}}</ref>
*Pencegahan penolakan transplantasi organ<ref name = rh2010>{{cite journal | vauthors = Teschner S, Burst V | title = Leflunomide: a drug with a potential beyond rheumatology | journal = Immunotherapy | volume = 2 | issue = 5 | pages = 637–50 | date = September 2010 | pmid = 20874647 | doi = 10.2217/imt.10.52 }}</ref>
==Kontraindikasi<ref name = MSR/>==
*Kehamilan, wanita usia subur (kecuali menggunakan alat kontrasepsi)
*Penyakit hati, hepatitis B/C seropositif
*Infeksi serius yang aktif
*[[Hipersensitivitas]]
==Efek samping==
Efek samping yang membatasi dosis adalah kerusakan hati, penyakit paru-paru, dan imunosupresi.<ref name = rh2010/> Efek samping yang paling umum (terjadi pada >1% pengonsumsi) adalah (dalam urutan frekuensi yang menurun):<ref name = TGA>{{cite web|title=Arava Product Information |work=TGA eBusiness Services|publisher=sanofi-aventis australia pty ltd|date=7 August 2012|access-date=11 March 2014|url=https://www.ebs.tga.gov.au/ebs/picmi/picmirepository.nsf/pdf?OpenAgent&id=CP-2010-PI-05926-3|format=PDF}}</ref><ref name = "Arava SmPC">{{cite web|title=Arava 10mg Tablets - Summary of Product Characteristic|work=electronic Medicines Compendium|publisher=Sanofi|date=21 February 2014|access-date=11 March 2014|url=https://www.medicines.org.uk/emc/product/4056/smpc}}</ref><ref name = "Arava FDA label">{{cite web|title=Arava (leflunomide) tablet, film coated [sanofi-aventis U.S. LLC]|work=DailyMed|publisher=sanofi-aventis U.S. LLC|date=November 2012|access-date=11 March 2014|url=http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=320f63f2-fac3-4aee-aff8-85724e00ef52}}</ref><ref name = MSR/><ref name = AMH/><ref name = EMA>{{cite web|title=Arava : EPAR - Product Information|work=European Medicines Agency|publisher=Sanofi-Aventis Deutschland GmbH|date=21 November 2013|access-date=11 March 2014|url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000235/WC500026289.pdf|archive-date=11 March 2014|archive-url=https://web.archive.org/web/20140311033136/http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000235/WC500026289.pdf|url-status=dead}}</ref><ref name = MS>{{cite web|title=Data Sheet Arava|work=Medsafe|publisher=sanofi-aventis new zealand limited|date=29 June 2012|access-date=11 March 2014|url=http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/a/aravatab.pdf}}</ref> [[diare]], infeksi saluran pernapasan, rambut rontok, [[tekanan darah tinggi]], [[ruam]], [[mual]], [[bronkitis]], [[sakit kepala]], sakit perut, tes fungsi hati yang tidak normal, sakit punggung, [[dispepsia]], [[infeksi saluran kemih]], [[pusing]], infeksi, gangguan sendi, [[gatal]], penurunan berat badan, kehilangan nafsu makan, [[batuk]], gastroenteritis, [[faringitis]], stomatitis, tenosinovitis, [[muntah]], kelemahan, reaksi [[alergi]], nyeri dada, kulit kering, [[eksim]], [[parestesia]], [[pneumonia]], [[rhinitis]], sinovitis, [[batu empedu|kolelitiasis]], dan [[dispnea]]. Sedangkan efek samping yang jarang terjadi (terjadi pada 0,1–1% pengonsumsi) meliputi:<ref name = AMH/> [[sembelit]], [[seriawan]], stomatitis, gangguan pengecapan, [[trombositopenia]], dan [[urtikaria]]. Dalam kasus yang jarang terjadi (pada 0,1% pengonsumsi), obat ini dapat menyebabkan:<ref name = AMH/> [[anafilaksis]], [[edema angioneurotik|angioedema]], [[anemia]], [[agranulositosis]], [[eosinofilia]], [[leukopenia]], pansitopenia, [[vaskulitis]], nekrolisis epidermal toksik, [[sindrom Stevens-Johnson]], lupus eritematosus kutan, infeksi berat, [[penyakit paru interstisial]], [[sirosis]], dan gagal hati.
==Interaksi==
Perawatan imunomodulatori lainnya harus dihindari karena potensi efek imunosupresan aditif, atau dalam kasus imunostimulan seperti ''[[Bunga topi surya|echinacea]]'' atau ''[[astragalus]]'', efek terapeutik berkurang. Demikian pula vaksin hidup (seperti vaksin ''[[haemophilus influenzae]]'' tipe b dan vaksin [[demam kuning]]) harus dihindari karena potensi infeksi parah akibat sifat imunosupresif dari perawatan tersebut.<ref name = MSR/>
Penggunaan [[metotreksat]] secara bersamaan dapat menyebabkan kerusakan hati atau hepatotoksisitas yang parah atau bahkan fatal. Tujuh puluh lima persen dari semua kasus kerusakan hati parah yang dilaporkan hingga awal tahun 2001 terlihat pada terapi obat gabungan leflunomida plus metotreksat. Namun, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi metotreksat dan leflunomida pada pasien dengan artritis reumatoid memberikan hasil yang lebih baik daripada salah satu obat saja.<ref name = Lee>{{cite journal | vauthors = Lee SS, Park YW, Park JJ, Kang YM, Nam EJ, Kim SI, Lee JH, Yoo WH, Lee SI | title = Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis | journal = Scandinavian Journal of Rheumatology | volume = 38 | issue = 1 | pages = 11–4 | year = 2009 | pmid = 19191187 | doi = 10.1080/03009740802360632 | s2cid = 205543918 }}</ref>
==Farmakologi==
===Mekanisme kerja===
Leflunomida adalah obat imunomodulator yang mencapai efeknya dengan menghambat enzim mitokondria dihidroorotat dehidrogenase (DHODH), yang memainkan peran penting dalam sintesis ''de novo'' uridina monofosfat (rUMP), yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA. Oleh karena itu, leflunomida menghambat reproduksi sel yang membelah dengan cepat, terutama [[limfosit]].<ref name = rh2010/>
Penghambatan DHODH manusia oleh [[teriflunomida]], metabolit aktif leflunomide, terjadi pada kadar (sekitar 600 nM) yang dicapai selama pengobatan artritis reumatoid (RA).<ref name = mech99/> Teriflunomida juga menghambat beberapa [[tirosina kinase]].<ref name = rh2010/> Teriflunomida mencegah perluasan limfosit yang aktif dan autoimun dengan mengganggu perkembangan siklus selnya sementara sel nonlimfoid mampu menggunakan jalur lain untuk membuat ribonukleotidanya, dengan menggunakan jalur pirimidin penyelamatan, yang membuatnya kurang bergantung pada sintesis ''de novo''.<ref name = mech99>{{cite journal | vauthors = Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V, Kirschbaum BJ | title = Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis | journal = Clinical Immunology | volume = 93 | issue = 3 | pages = 198–208 | date = December 1999 | pmid = 10600330 | doi = 10.1006/clim.1999.4777 }}</ref> Teriflunomida juga memiliki efek antivirus terhadap banyak virus termasuk [[Cytomegalovirus|CMV]], [[Virus herpes simpleks|HSV1]] dan virus BK, yang dicapai dengan menghambat replikasi virus dengan mengganggu tegumentasi nukleo[[kapsid]] dan dengan demikian perakitan virion.<ref name = rh2010/>
===Farmakokinetik===
Ia memiliki [[bioavailabilitas]] oral sebesar 80%, pengikatan protein >99%, tempat metabolisme mukosa GI dan hati, [[volume distribusi]] (V<sub>d</sub>) sebesar 0,13 L/kg, [[waktu paruh biologis|waktu paruh eliminasi]] 14–18 hari dan rute ekskresi feses (48%) dan urin (43%).<ref name = TGA/><ref name = MSR/><ref name = rh2010/>
===Metabolisme leflunomida===
Teriflunomida adalah metabolit aktif utama leflunomida ''in vivo''. Setelah pemberian leflunomida, 70% obat yang diberikan berubah menjadi teriflunomida. Satu-satunya perbedaan antara molekul-molekul tersebut adalah pembukaan cincin [[isoksazola]]. Setelah pemberian leflunomida secara oral ''[[in vivo]]'', cincin isoksazol leflunomida terbuka dan teriflunomida terbentuk.<ref name = "Melchiorri">{{cite web|vauthors=Melchiorri D, van Zwieten-Boot B, Maciulaitis R, Vilceanu M, Bruins Slot K, Hudson I, Hemmings R, Enzmann H, Demolis P|title=Assessment report. AUBAGIO (international non-proprietary name: teriflunomide). Procedure No. EMEA/H/C/002514/0000|url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002514/WC500148684.pdf|website=European Medicines Agency|access-date=5 June 2015|page=119|archive-date=17 July 2015|archive-url=https://web.archive.org/web/20150717090028/http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002514/WC500148684.pdf|url-status=dead}}</ref>
[[File:Activation of leflunomide.svg|thumb|center|425px|Teriflunomida adalah metabolit aktif leflunomida, yang bertanggung jawab atas tindakan terapeutiknya. Teriflunomida dihasilkan dari reaksi pembukaan cincin isoksazol, yang terjadi secara ''in vivo''. Teriflunomida kemudian dapat saling berkonversi antara bentuk enolik ''E'' dan ''Z'' (dan keto-amida yang sesuai), dengan ''Z''-[[enol]] menjadi bentuk yang paling stabil dan karenanya paling dominan.<ref>{{cite journal | vauthors = Rozman B | title = Clinical pharmacokinetics of leflunomide | journal = Clinical Pharmacokinetics | volume = 41 | issue = 6 | pages = 421–30 | date = 2002 | pmid = 12074690 | doi = 10.2165/00003088-200241060-00003 | s2cid = 33745823 }}</ref><ref>{{cite web|title=Clinical Pharmacology/Biopharmaceutics Review. Product: ARAVA (leflunomide tablets). Application Number: NDA 20905|url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/98/20905_ARAVA_BIOPHARMR.PDF|website=U.S. Food and Drug Administration|publisher=Center for Drug Evaluation and Research|access-date=15 April 2016}}</ref>]]
"Terlepas dari zat yang diberikan (leflunomida atau teriflunomida), molekulnya sama (teriflunomida); molekul yang memberikan tindakan farmakologis, imunologis, atau metabolik dengan tujuan memulihkan, mengoreksi atau memodifikasi fungsi fisiologis, dan tidak menghadirkan entitas kimia baru kepada pasien dalam penggunaan klinis."<ref name = "Melchiorri" /> Oleh karena itu, [[Badan Pengawas Obat Eropa]] (EMA) awalnya tidak menganggap teriflunomida sebagai zat aktif baru.<ref>{{cite web|title=Summary of Opinion (Initial Authorisation): Aubagio (teriflunomide)|url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002514/WC500144913.pdf|publisher=European Medicines Agency|access-date=15 April 2016|archive-date=13 March 2016|archive-url=https://web.archive.org/web/20160313102850/http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002514/WC500144913.pdf|url-status=dead}}</ref>
==Referensi==
{{Reflist}}
== Bacaan lebih lanjut ==
{{refbegin}}
* {{cite journal | vauthors = Shankaranarayana S, Barrett C, Kubler P | title=The safety of leflunomide | journal=Australian Prescriber | volume=36 | issue=1 | date=February 2013 | doi=10.18773/austprescr.2013.010 | pages=28–32 | doi-access = free | title-link = doi }}
{{refend}}
[[Kategori:Anilida]]
[[Kategori:Imunosupresan]]
[[Kategori:Isoksazola]]
[[Kategori:Senyawa trifluorometil]]
[[Kategori:Bakal obat]]
[[Kategori:Sanofi]]
[[Kategori:Antireumatik]]
| |||