Seorang makhluk misterius menghancurkan 70% dari bulan dengan kekuatannya, menyebabkan kepanikan di bumi. Makhluk tersebut juga mengancam ingin menghancurkan bumi. Pemerintah telah berusaha untuk membunuh makhluk tersebut, namun semua usaha yang dilakukan pemerintah sia-sia karena makhluk tersebut memiliki kecepatan 20 mach yang tidak dapat ditandingi oleh siapapun atau apapun. Makhluk tersebut pun juga mengancam inginakan menghancurkan bumi pada tanggal 20 Maret tahun depan. Namun, ia menawarkan sebuah perjanjian dengan pemerintah. Ia ingin mengajar di kelas 3-E SMP Kunigigaoka dan memberi kesempatan untuk murid kelas 3-E untuk membunuhnya. Kelas 3-E merupakan bagian dari sebuah sekolah yang elit, SMP Kunigigaoka. Namun, karena prinsip dari kepala sekolah SMP Kunigigaoka, kelas 3-E diasingkan dari bangunan utama dan dianggap sebagai kelas bagi mereka yang pengecut. Makhluk tersebut pun mulai menjadi wali kelas di kelas 3-E. Ia menjadi seorang guru yang benar-benar hebat dan berhasil meningkatkan nilai kelas 3-E. Makhluk yang pada akhirnya diberi nama Koro-sensei oleh kelas 3-E itu pun mengubah kelas 3-E, dari sebuah kelas pengecut dan buangan menjadi sebuah kelas pembunuh. Nama Koro-sensei diambil dari kata ''korosenai'' yang memiliki arti "tidak bisa dibunuh" dan ''sensei'' yang memiliki arti "guru".
