Asal mula Museum Vatikan bisa ditelusuri pada sebuah patung marmer yang dibeli 500 tahun yang lalu. Patung Laocoön (nama seorang pemimpin agama yang, menurut [[Mitologi Yunani]], berusaha untuk meyakinkan masyarakat [[Troya]] kunokuna agar tidak menerima "hadiah" sebuah patung kuda berongga dari orang-orang [[Yunani]]) diketemukan pada tanggal 14 anuari 1506 di sebuah kebun anggur dekat Basilika Santa Maria Maggiore di [[Roma]]. [[Paus Julius II]] mengirim [[Giuliano da Sangallo]] dan [[Michelangelo Buonarroti]] yang sedang bekerja di [[Vatikan]] untuk meneliti penemuan tersebut. Berdasarkan rekomendasi mereka, Sri Paus segera membeli patung itu dari sang pemilik kebun anggur. Sri Paus memamerkan Patung Laocoön dan putra-putranya dalam cengkeraman seekor ular laut kepada publik di Vatikan tepat sebulan semenjak penemuan patung tersebut.
Museum Vatikan merayakan ulang tahun ke-500-nya di bulan Oktober 2006 dengan cara membuka lokasi ekskavasi sebuah kompleks kuburan bawah tanah di [[Bukit Vatikan]] kepada publik secara permanen.
