Pada umur 25 tahun, Nabi Muhammad menikahidinikahi majikan kaya beliau, [[Khadijah binti Khuwailid|Khadijah]] yang pada saat itu berusia 40 tahun.<ref>{{cite book|author1=Ibn Ishaq|title=Mustadrak Al-Hakim|volume=3|page=182|author-link1=Ibnu Ishaq}}</ref><ref>{{cite book|author1=Ibn Sa'd|title=Tabaqat al-Kubra|volume=8|language=ar|quote=أخبرنا هشام بن محمد بن السائب عن أبيه عن أبي صالح عن ابن عباس قال:كانت خديجة يوم تزوجها رسول الله – صلى الله عليه وسلم – ابنة ثمان وعشرين سنة|author-link1=Ibnu Sa'ad}}</ref><ref>{{cite book|author1=Abu ‘Abdullah Al-Hakim|title=al-Mustadrak|volume=3|language=ar|quote=عن محمد بن إسحاق، أن أبا طالب وخديجة بنت خويلد هلكا في عام واحد، وذلك قبل مهاجر النبي صلى الله عليه وسلم إلى المدينة بثلاث سنين، ودفنت خديجة بالحجون، ونزل في قبرها رسول الله صلى الله عليه وسلم، وكان لها يوم تزوجها ثمان وعشرون سنة|author-link1=Hakim an-Naisaburi}}</ref> Pernikahan ini merupakan pernikahan pertama beliau dan satu-satunya yang mana Nabi Muhammad tidak [[Poligami|berpoligami]]. Nabi Muhammad kerap bergantung pada Khadijah dalam berbagai kesempatan, sampai wafatnya Khadijah 25 tahun kemudian.<ref name="Esp2">Esposito (1998), p.18</ref><ref>Reeves (2003), p. 46</ref> Mereka dikaruniai dua anak laki-laki bernama [[Qasim bin Muhammad|Qasim]] dan [[Abdullah bin Muhammad|Abdullah]] (masing-masing dijuluki Ath-Thahir dan Ath-Thayyib),<ref>{{cite book|author1=Paul Gwynne|date=23 Dec 2013|title=Buddha, Jesus and Muhammad: A Comparative Study|publisher=John Wiley & Sons|isbn=9781118465493|quote=According to Sunni Islam, Khadija bore Muhammad four daughters (Zaynab, Ruqayya, Umm Kulthum and Fatima) and two sons ('Abdallah and Qasim).}}</ref> yang mana keduanya meninggal muda, dan empat anak perempuan yaitu Zaynab, Ruqaiyah, Ummu Kulthum dan [[Fatimah az-Zahra|Fatimah]]. Para ulama [[Syiah]] membantah bahwa ketiga anak perempuan Khadijah selain Fatimah merupakan anak dari Rasulullah, mengatakan bahwa mereka adalah anak dari pernikahan Khadijah sebelumnya.<ref>[[Muhammad al-Tijani]] in his [[The Shi'a: The Real Followers of the Sunnah]] on Al-Islam.org [http://www.rafed.net/books/other-lang/the-shia/18.html note 274] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20060504064909/http://www.rafed.net/books/other-lang/the-shia/18.html|date=2006-05-04}}</ref> Ketika pernikahannya dengan Rasulullah, Khadijah membeli seorang budak bernama [[Zaid bin Haritsah|Zayd bin Haritsah]], yang mana kemudian diadopsi sebagai anak angkat mereka.<ref name="Haykal">[[Muhammad Husayn Haykal]]. ''[http://www.witness-pioneer.org/vil/Books/MH_LM/default.htm The Life of Muhammad] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20070809201742/http://www.witness-pioneer.org/vil/Books/MH_LM/default.htm|date=2007-08-09}}'': "From Marriage to Prophethood." Translated by Isma'il Razi A. al-Faruqi</ref> [[Abu Thalib]] dan Khadijah meninggal pada tahun yang sama. Nabi Muhammad mendeklarasikan bahwa tahun tersebut sebagai tahun kesedihan (Aam ul-Huzn).<ref>{{cite book|last=Guillaume|title=The Life of Muhammad|publisher=Oxford|page=191}}</ref>
