Hiperkolesterolemia familia: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: Suntingan visualeditor-wikitext |
|||
Baris 30:
=== Penyakit kardiovaskular ===
Deposisi kolesterol yang dipercepat di dinding [[Pembuluh nadi|arteri]] menyebabkan [[aterosklerosis]] yang menjadi penyebab utama penyakit kardiovaskular. Masalah paling umum pada FH adalah perkembangan [[Penyakit jantung koroner|penyakit arteri koroner]] (aterosklerosis [[arteri koroner]] yang mensuplai [[jantung]]) pada usia muda daripada populasi umum. Hal ini dapat menyebabkan [[angina pektoris]] (nyeri dada atau sesak saat beraktivitas) atau [[serangan jantung]]. Pada kondisi lebih jarang, arteri [[otak]] dapat terpengaruh, hal ini dapat menyebabkan [[Strok|stroke]] dan [[Transient Ischemic Attack|serangan iskemik sementara]] (episode singkat kelemahan pada satu sisi tubuh atau ketidakmampuan untuk berbicara). [[Penyakit arteri perifer|Penyakit oklusi arteri perifer]] (penyumbatan arteri kaki) terjadi terutama pada orang dengan FH yang [[Pengisapan tembakau|merokok]], yang dapat menyebabkan nyeri pada otot betis saat berjalan tetapi hilang saat istirahat (klaudikasio intermiten) dan masalah karena penurunan suplai darah ke kaki (seperti [[gangren]]).<ref
==Diagnosis==
Terdapat berbagai macam kriteria untuk mendeteksi hiperkolesterolemia familia pada dewasa, yaitu
* ''MedPed'' (Amerika Serikat), menggunakan nilai ambang batas kadar kolesterol total berdasarkan usia dan riwayat keluarga dengan masing-masing tingkatan derajat keluarga.
Baris 40:
===Pengukuran lemak===
Pada pemeriksaan laboratorium terdapat peningkatan kadar kolesterol total >300mg/dL atau >250mg/dL pada anak dan peningkatan kadar LDL >200mg/dL.<ref>{{Cite web|title=About Familial Hypercholesterolemia|url=https://www.genome.gov/Genetic-Disorders/Familial-Hypercholesterolemia|website=Genome.gov|language=en|access-date=
===Analisis mutasi===
Baris 49:
== Klasifikasi ==
Hiperkolesterolemia familia dibagi menjadi
# Hiperkolesterolemia familia heterozigot merupakan dislipidemia monogenik dengan prevalensi 1:300-500 populasi yang melibatkan gen LDLR, PCSK 9, dan Apolipoprotein B. Sering menyebabkan penyakit jantung koroner prematur akibat peningkatan konsentrasi LDL seumur hidup. Meningkatkan risiko penyakit jantung koroner sebesar 3,5-16 kali. Jika tidak diterapi, pasien dengan FH heterozigot biasanya akan mengalami penyakit jantung koroner pada usia kurang dari 55 tahun bagi pria dan kurang dari 60 tahun bagi wanita. Kadar kolesterol total berkisar antara 350-550 mg/dL.
# Hiperkolesterolemia familia homozigot diperkirakan terjadi pada 1 dari 1.000.000 populasi. Gen terkait yaitu LDLR yang mengakibatkan peningkatan LDL secara berlebihan. Gambaran klinis berupa penyakit kardiovaskular atherosklerosis yang prematur dan progresif pada seseorang dengan konsentrasi kolesterol >500 mg/dL. Sebagian besar pasien dengan FH homozigot akan mengalami penyakit jantung koroner dan stenosis aorta pada usia 20 tahun, serta kematian pada usia 30 tahun. Kolesterol total dapat mencapai 650-1.000 mg/dL. Pada sebagian besar kasus, kadar HDL
==Genetik==
Baris 62:
Gen reseptor LDL terletak di lengan pendek [[Kromosom 19 (manusia)|kromosom 19]] (19p13.1-13.3).<ref name="Repas20143">{{Cite journal|date=February 2014|title=Preventing early cardiovascular death in patients with familial hypercholesterolemia|journal=J Am Osteopath Assoc|volume=114|issue=2|pages=99–108|doi=10.7556/jaoa.2014.023|pmid=24481802|vauthors=Repas TB, Tanner JR}}</ref> Gen terdiri dari 18 [[ekson]] membentang sepanjang 45 [[Pasangan basa|kb]], dan produk protein mengandung 839 asam amino dalam bentuk matang. Orang dengan satu salinan abnormal (heterozigot) dari LDLR menyebabkan penyakit kardiovaskular pada usia 50 pada sekitar 40% kasus. Orang dengan dua salinan abnormal (homozigot) dari LDLR menyebabkan percepatan aterosklerosis pada masa kanak-kanak, termasuk komplikasinya. Kadar LDL plasma berbanding terbalik dengan aktivitas reseptor LDL (LDLR). Homozigot memiliki aktivitas LDLR kurang dari 2%, sedangkan heterozigot memiliki pemrosesan LDL yang rusak dengan aktivitas reseptor 2-25%, tergantung pada sifat mutasi. Telah ditemukan ada lebih dari 1000 mutasi yang berbeda dari LDLR pada FH.<ref name="Rader20039">{{Cite journal|year=2003|title=Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment|journal=J. Clin. Invest.|volume=111|issue=12|pages=1795–803|doi=10.1172/JCI18925|pmc=161432|pmid=12813012|vauthors=Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH}}</ref>
Ada lima kelas utama FH karena mutasi ''LDLR'':
* Kelas I: LDLR tidak disintesis sama sekali.
Baris 74:
===PCSK9===
Mutasi pada gen ''proprotein convertase subtilisin/kexin type 9'' (''PCSK9'') dikaitkan dengan [[Gen dominan|autosomal dominan]] (yaitu hanya membutuhkan satu salinan abnormal) FH dalam laporan tahun 2003.<ref name="Rader20036">{{Cite journal|year=2003|title=Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment|journal=J. Clin. Invest.|volume=111|issue=12|pages=1795–803|doi=10.1172/JCI18925|pmc=161432|pmid=12813012|vauthors=Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Abifadel M|last2=Varret M|last3=Rabès JP|last4=Allard|first4=Delphine|last5=Ouguerram|first5=Khadija|last6=Devillers|first6=Martine|last7=Cruaud|first7=Corinne|last8=Benjannet|first8=Suzanne|last9=Wickham|first9=Louise|displayauthors=3|year=2003|title=Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia|url=https://www.researchgate.net/publication/10774079_Mutations_in_PCSK9_cause_autosomal_dominant_hypercholesterolemia|journal=Nat. Genet.|volume=34|issue=2|pages=154–6|doi=10.1038/ng1161|pmid=12730697}}</ref> Gen tersebut terletak pada kromosom pertama (1p34.1-p32) dan menyandi protein dengan 666 asam amino yang diekspresikan di hati. Telah dikemukakan bahwa PCSK9 menyebabkan FH terutama dengan mengurangi jumlah reseptor LDL pada sel-sel hati.<ref>{{Cite journal|
===LDLRAP1===
Kelainan pada gen ''ARH'', juga dikenal sebagai ''LDLRAP1'', pertama kali dilaporkan dalam sebuah keluarga pada 1973.<ref>{{Cite journal|year=1973|title=Experiences with the homozygous cases of familial hypercholesterolemia. A report of 52 patients|url=https://www.jstor.org/stable/45098772|journal=Nutr Metab|volume=15|issue=1|pages=132–40|doi=10.1159/000175431|pmid=4351242|vauthors=Khachadurian AK, Uthman SM}}</ref> Berbeda dengan mutasi-mutasi yang sudah disebut sebelumnya, untuk dapat terjadi FH maka diperlukan dua salinan gen yang abnormal (resesif autosomal). Mutasi ini cenderung menyebabkan produksi protein yang diperpendek. Fungsi protein sebenarnya tidak jelas, tetapi tampaknya memainkan peran dalam hubungan antara reseptor LDL dan lubang berlapis klatrin. Orang dengan hiperkolesterolemia resesif autosomal cenderung memiliki penyakit yang lebih parah daripada ''LDLR''-heterozigot, tetapi kurang parah daripada ''LDLR''-homozigot.<ref name="Rader2003">{{Cite journal|year=2003|title=Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment|journal=J. Clin. Invest.|volume=111|issue=12|pages=1795–803|doi=10.1172/JCI18925|pmc=161432|pmid=12813012|vauthors=Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH}}</ref>
==Patofisiologi==
[[File:HMG-CoA reductase pathway.svg|thumb|Kolesterol disintesis pada jalur HMG-KoA reduktase.]]
Kolesterol LDL secara normal bersirkulasi dalam tubuh selama 2,5 hari, dan selanjutnya bagian apolipoprotein B dari kolesterol LDL berikatan dengan reseptor LDL pada [[Hepatosit|sel hati]], memicu [[Endositosis|penyerapan dan pemecahannya]].<ref name="Repas20142">{{Cite journal|date=February 2014|title=Preventing early cardiovascular death in patients with familial hypercholesterolemia|journal=J Am Osteopath Assoc|volume=114|issue=2|pages=99–108|doi=10.7556/jaoa.2014.023|pmid=24481802|vauthors=Repas TB, Tanner JR}}</ref> Proses ini langkah untuk membuang LDL dari sistem peredaran darah. Sintesis [[kolesterol]] oleh hati ditekan di jalur [[Jalur mevalonat|HMG-KoA reduktase]].<ref>{{Cite journal|year=1974|title=Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=71|issue=3|pages=788–92|bibcode=1974PNAS...71..788B|doi=10.1073/pnas.71.3.788|pmc=388099|pmid=4362634|vauthors=Brown MS, Goldstein JL}}</ref> Pada FH, fungsi reseptor LDL berkurang atau bahkan tidak ada,<ref name="Repas20142" /> dan LDL bersirkulasi rata-rata selama 4,5 hari, sehingga meningkatkan kadar kolesterol LDL dalam darah secara signifikan, sedangkan kadar lipoprotein lainnya normal.<ref
Aterosklerosis dapat terjadi pada semua orang, tetapi orang dengan FH mengembangkan aterosklerosis yang dipercepat karena tingkat LDL yang berlebihan. Derajat aterosklerosis kira-kira tergantung pada ''jumlah'' reseptor LDL yang masih diekspresikan dan ''fungsi'' reseptor tersebut. Dalam banyak bentuk FH heterozigot, fungsi reseptor hanya sedikit terganggu, dan kadar LDL akan tetap relatif rendah. Dalam bentuk homozigot yang lebih serius, reseptor tidak diekspresikan sama sekali.<ref name="Rader20038">{{Cite journal|year=2003|title=Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment|journal=J. Clin. Invest.|volume=111|issue=12|pages=1795–803|doi=10.1172/JCI18925|pmc=161432|pmid=12813012|vauthors=Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH}}</ref>
Beberapa studi [[Kohor|kohort]] FH menunjukkan bahwa faktor risiko tambahan umumnya berperan ketika seseorang mengembangkan aterosklerosis.<ref name="Broome1993">{{Cite journal|last=Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group|year=1991|title=Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia|journal=BMJ|volume=303|issue=6807|pages=893–6|doi=10.1136/bmj.303.6807.893|pmc=1671226|pmid=1933004}}</ref><ref name="Sijbrands2001">{{Cite journal|year=2001|title=Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study|journal=BMJ|volume=322|issue=7293|pages=1019–23|doi=10.1136/bmj.322.7293.1019|pmc=31037|pmid=11325764|vauthors=Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ}}</ref> Selain faktor risiko klasik seperti merokok, tekanan darah tinggi, dan diabetes, penelitian genetik telah menunjukkan bahwa kelainan umum pada gen protrombin (G20210A) meningkatkan risiko kejadian kardiovaskular pada orang dengan FH.<ref name="pmid15879303">{{Cite journal|last=Jansen AC|last2=van Aalst-Cohen ES|last3=Tanck MW|last4=Cheng|first4=S|last5=Fontecha|first5=MR|last6=Li|first6=J|last7=Defesche|first7=JC|last8=Kastelein|first8=JJ|displayauthors=3|year=2005|title=Genetic determinants of cardiovascular disease risk in familial hypercholesterolemia|journal=Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.|volume=25|issue=7|pages=1475–81|doi=10.1161/01.ATV.0000168909.44877.a7|pmid=15879303}}</ref> Beberapa penelitian menemukan bahwa kadar lipoprotein(a) yang tinggi merupakan faktor risiko tambahan untuk penyakit jantung iskemik.
==Skrining==
Baris 95:
==Epidemiologi==
Prevalensi global FH yaitu sekitar 10 juta orang.<ref name="Repas2014">{{Cite journal|date=February 2014|title=Preventing early cardiovascular death in patients with familial hypercholesterolemia|journal=J Am Osteopath Assoc|volume=114|issue=2|pages=99–108|doi=10.7556/jaoa.2014.023|pmid=24481802|vauthors=Repas TB, Tanner JR}}</ref> Pada sebagian besar populasi yang diteliti, FH heterozigot terjadi pada sekitar 1:250 orang, tetapi tidak semua menunjukkan gejala.<ref name="pmid28864697">{{Cite journal|last=Akioyamen LE, Genest J, Shan SD, Reel RL, Albaum JM, Chu A|displayauthors=etal|year=2017|title=Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis.|journal=BMJ Open|volume=7|issue=9|pages=e016461|doi=10.1136/bmjopen-2017-016461|pmc=5588988|pmid=28864697}}</ref> FH homozigot terjadi pada sekitar 1:1.000.000.<ref name="Rader20033">{{Cite journal|year=2003|title=Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment|journal=J. Clin. Invest.|volume=111|issue=12|pages=1795–803|doi=10.1172/JCI18925|pmc=161432|pmid=12813012|vauthors=Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH
Mutasi ''LDLR'' lebih sering terjadi pada populasi tertentu, mungkin karena fenomena genetik yang dikenal sebagai ''[[efek pendiri]]'' —yaitu mutasi ditemukan oleh sekelompok kecil individu, satu atau beberapa di antaranya adalah pembawa mutasi. Orang [[Afrikaner]], [[Orang Prancis Kanada|Perancis Kanada]], Lebanon Kristen, dan [[Bangsa Finlandia|Finlandia]] memiliki tingkat mutasi spesifik yang tinggi sehingga FH sangat umum dalam kelompok ini. Mutasi ''APOB'' lebih sering terjadi di Eropa Tengah.<ref name="Rader20034">{{Cite journal|year=2003|title=Monogenic hypercholesterolemia: new insights in pathogenesis and treatment|journal=J. Clin. Invest.|volume=111|issue=12|pages=1795–803|doi=10.1172/JCI18925|pmc=161432|pmid=12813012|vauthors=Rader DJ, Cohen J, Hobbs HH}}</ref>
==Sejarah==
Carl Müller adalah dokter Norwegia yang pertama kali mengaitkan tanda-tanda fisik, kadar kolesterol tinggi, dan pewarisan dominan autosomal pada 1938.<ref>{{Cite journal|last=Müller C|year=1938|title=Xanthoma, hypercholesterolemia, angina pectoris|journal=Acta Medica Scandinavica|volume=95 Suppl|issue=89|pages=75–84|doi=10.1111/j.0954-6820.1938.tb19279.x}}</ref> Pada awal 1970-an dan 1980-an, penyebab genetik FH dijelaskan oleh Dr [[Joseph Leonard Goldstein|Joseph L. Goldstein]] dan Dr [[Michael S. Brown]] dari Dallas, Texas. Awalnya, mereka menemukan peningkatan aktivitas [[HMG-KoA reduktase]], tetapi penelitian menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas enzim tersebut tidak menjelaskan kadar kolesterol yang sangat abnormal pada orang dengan FH.<ref>{{Cite journal|date=October 1973|title=Familial hypercholesterolemia: identification of a defect in the regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity associated with overproduction of cholesterol|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.|volume=70|issue=10|pages=2804–8|bibcode=1973PNAS...70.2804G|doi=10.1073/pnas.70.10.2804|pmc=427113|pmid=4355366|vauthors=Goldstein JL, Brown MS}}</ref> Fokus bergeser ke pengikatan LDL ke reseptornya, juga efek gangguan pengikatan tersebut pada metabolisme. Dan hal ini terbukti menjadi mekanisme yang mendasari FH.<ref>{{Cite journal|date=January 1976|title=Receptor-mediated control of cholesterol metabolism|journal=Science|volume=191|issue=4223|pages=150–4|bibcode=1976Sci...191..150B|doi=10.1126/science.174194|pmid=174194|vauthors=Brown MS, Goldstein JL}}</ref> Selanjutnya, banyak mutasi pada protein secara langsung diidentifikasi dengan pengurutan DNA.<ref name="
==Referensi==
| |||