Anak kedua dari Kepala Pasukan Keamanan konohagakureKonohagakure, Sasuke tumbuh di bawah byangbayang-bayang kakanyakakaknya Itachi Uchiha. Itachi adalah seorang yang dihormati seluruh desa ssebagaisebagai jenius yang menyelesaikan pendidikan sebagai genin pada usia 7 tahun, menguasai Sharingan pada usia 8, lulus ujian Chuunin pada usia 10 tahun, dan menjadi kepala pasukan ANBU pada usia 13 tahun. Klan Uchiha menghormati Itachi dan memberi harapan penuh kepadanya sebagai penghubung antara desa dan klan. Ayah Sasuke, Fugaku Uchiha memberikan perhatian lebih kepada Itachi, membuat Sasuke kecil sedikit iri kepada kakaknya, karena ayah Sasuke tak pernah menghabiskan waktu bersama Sasuke dan berkata "anakku memengmemang hebat" sebagaimana ayahnya berkata demikian kepada Itachi, meskipun sasukeSasuke selalu menjadi nomor satu di akademi ninja. Itachi mengerti perasaan sasuke dan berkata "Kau dan aku adalah saudara yang sangat unik. Aku akan terus berada di sampingmu sebagai dinding yang harus kau lampaui."
Setelah kejadian antara Itachi dan beberapa anggota klan Uchiha lainnya, hubungan antara ayah Sasuke dan Itachi menjadi sedikit renggang. Itachi menjadi lebih menakutkan dan mempertanyakan keberadaan dirinya sebagai "wadah" (utsuwa) klan. Selama waktu itu, ayah Sasuke kemudian mengajari Sasuke sebuah jurus berelemen api, yaitu Goukakyuu no Jutsu. Sasuke dapat menguasai jurus tersebut dalam waktu satu minggu, membuat ayahnya terkejut dan akhirnya mengakui Sasuke sebagai anggota klan Uchiha yang sebenarnya. Ayah Sasuke juga memperingatkan agar kelak sasuke tidak mengikuti jejak kakaknya. Tidak lama setelah hari itu, Sasuke menemukan seluruh anggota klannya habis dibunuh oleh Itachi, termasuk ayah dan ibunya. Itachi mengatakan bahwa Sasuke tdaktidak ada harganya untuk dibunuh. Sebagai tambahan (di komik volume 25) Itachi mengatakan bahwa Sasuke dibiarkan hidup karena dia selalu ingin mengalahkan Itachi. Itachi juga memberitahukan rahasia dan sejarah sebenarnya di balik mata merah Shringan.
Sasuke lalu tersungkur dan terbangun di Rumah Sakit Konoha. Dia lalu kabur dari Rumah Sakit dan pergi ke desanya, mengingat kebahagiaan yang kini telah tiada. Sasuke kemudian pergi ke kuil Nakano dan menemukan rahasia yang diberikadiberikan Itachi. Mulai saat itu, Sasuke memutuskan bahwa dia hidup hanya untuk membunuh Itachi.
