Film ini dimulai pada masa [[Spider-Man|Peter Parker]] telah sukses sebagai Spider-Man, sementara [[ Mary Jane Watson]] memulai kariernya di[[Broadway]]. [[ Harry Osborn]] masih terus berusaha membalas dendam kepada Peter Parker atas kematian ayahnya, dan [[Sandman| Flint Marko]] jatuh ke dalam sebuah akselerator partikel dan berubah menjadi ''sandman'', makhluk pasir yang dapat mengubah-ubah bentuk,. Ditambah lagi dengan alien yang jatuh ke bumi dan kemudianmengikatkan Markodiri menggunakankepada kekuatannyaPeter Parker - meningkatkan sisi gelap Peter. Ketika Peter berhasil melepaskan diri, alien tersebut untukberhasil merampokmenguasai Eddie bankBrock demiJr., menyelamatkanfotografer nyawasaingan putrinyaPeter. Simbiosis alien tersebut dengan Eddie menyebabkan Peter masuk ke dalam salah satu pertempurannya yang sekaratpaling hebat.
Ditambah lagi dengan [[Venom (Marvel Comics)|alien]] yang jatuh ke bumi dan mengikatkan diri kepada Peter Parker - meningkatkan sisi gelap Peter. Ketika Peter berhasil melepaskan diri, alien tersebut berhasil menguasai [[Venom (Eddie Brock)|Eddie Brock Jr.]], fotografer saingan Peter. Simbiosis alien tersebut dengan Eddie menyebabkan Eddie menjadi makhluk serupa Spider-Man dengan kostum hitam dan bersama dengan ''sandman'' (yang tidak lain adalah Marko), mereka berdua menyebabkan Peter masuk ke dalam salah satu pertempurannya yang paling hebat.
