Pada tahun 2000, ia menjadi anggota dewan kota [[Uccle-Ukkel]].<ref>{{Cite web|url=https://www.brusselstimes.com/belgium/75966/british-immigration-officials-deployed-to-zeebrugge-in-crackdown-against-organised-smuggling/|title=UK immigration officials sent to Zeebrugge in crackdown against organised smuggling|date=29 Oktober 2019|website=The Brussels Times|language=en|access-date=29 Oktober 2019}}</ref> Dan dari 2007 hingga 2014, Wilmès adalah anggota dewan kota yang membidangi Keuangan, Anggaran, pendidikan, Komunikasi dan Bisnis Lokal kota [[Sint-Genesius-Rode]]. Dari 2014 hingga 2015, ia adalah anggota dewan provinsi untuk provinsi [[Brabant Flandria]]. Pada Oktober 2014, ia terpilih menjadi anggota [[Dewan Perwakilan Belgia]].<ref name="whoami"/>
Pada September 2015, menteriMenteri anggaranAnggaran [[Hervé Jamar]] mengumumkan bahwa ia akan mengundurkan diri pada 1 Oktober 2015 karena ia terpilih sebagai gubernur provinsi [[Liège (provinsi)|Liege]]. Sophie Wilmès terpilih untuk menggantikannya sebagai menteri anggaran di Kabinet Michel I.<ref name=":0">{{Cite news|url=https://www.theguardian.com/world/2019/oct/28/belgium-first-female-pm-sophie-wilmes|title=Belgium gets first female PM as Sophie Wilmès takes office|last=Rankin|first=Jennifer|date=28 Oktober 2019|work=The Guardian|access-date=29 Oktober 2019|language=en-GB|issn=0261-3077}}</ref> Pada Desember 2018 ia menjadi Menteri Anggaran, Layanan Sipil, Lotre Nasional dan Kebijakan Ilmiah di Kabinet Michel II. Pada 27 Oktober 2019 ia menjadi Perdana Menteri wanita pertama Belgia, menggantikan [[Charles Michel]]. Ia memimpin pemerintahan sementara, saat negosiasi dilakukan untuk membentuk koalisi baru.<ref name=":0" /> Pada 16 Maret 2020, sebagai tanggapan terhadap [[Pandemi koronavirus di Belgia|merebaknya wabah Covid-19]], ia dinominasikan oleh Raja Philippe untuk membentuk pemerintahan permanen.<ref>{{Cite web|url=https://www.theguardian.com/world/2020/mar/16/belgium-hands-powers-to-caretaker-pm-sophie-wilmes-to-fight-covid-19 |title=Belgium hands powers to caretaker PM to fight Covid-19 after 15-month stalemate|date=16 MarchMaret 2020|website=The Guardian|language=en|access-date=18 Maret 2020}}</ref> Sehari setelahnya, ia disumpah.
