Pada 602611 M pasukan Romawi [[Kampanye Balkan Mauricius|yang sedang melakukan kampanye militer di Balkan]] memberontak di bawah pimpinan [[Phocas]], yang kemudian berhasil merebut takhta dan membunuh Mauricius beserta keluarganya. Khosrau II memanfaatkan pembunuhan itu sebagai pembenaran untuk dapat kembali menyerang Romawi.<ref>Foss (1975), 722</ref> Pada awal perang, Persia menikmati kesuksesan yang luar biasa dan belum pernah terjadi sebelumnya. Mereka dibantu oleh siasat Khosrau yang menggunakan seseorang yang berpura-pura sebagai putra Mauricius, juga oleh pemberontakan terhadap Phocas yang dipimpin oleh seorang jenderal Romawi, Narses.<ref>Theophanes, ''Kronik'', 290–293</ref><ref>Greatrex–Lieu (2002), II, 183–184</ref> Pada 603 M Khosrau mengalahkan dan membunuh jenderal Romawi, Germanus, di Mesopotamia dan kemudian mengepung Dara. Meskipun pasukan bantuan Romawi datang dari Eropa, Khosrau kembali memperoleh kemenangan lainnya pada 604 M, sementara Dara takluk setelah dikepung selama sembilan bulan. Selama tahun-tahun berikutnya, satu demi satu kota-kota benteng di Mesopotamia takluk setelah dikepung oleh Persia.<ref>Theophanes, ''Kronik'', 292–293</ref><ref>Greatrex–Lieu (2002), II, 185–186</ref> Pada saat yang sama, Persia juga meraih kemenangan di Armenia dan secara sistematis menguasai garnisun Romawi di Kaukasus.<ref>Greatrex–Lieu (2002), II, 186–187</ref>
[[Berkas:Hexagram-Constans II and Constantine IV-sb0995.jpg|jmpl|250px|kiri|Koin perak Romawi akhir yang bertuliskan kata-kata ''Deus adiuta Romanis.'']]
