Wikipedia

Inflamasom: Perbedaan antara revisi

Jelajahi riwayat secara interaktif
← Revisi sebelumnyaRevisi selanjutnya →
Konten dihapus Konten ditambahkan
VisualTeks wiki
Tidak ada ringkasan suntingan
Baris 1:
'''Inflamasom''' adalah kompleks protein yang berperan dalam pertahanan tubuh dan inflamasi (peradangan) yang bertanggung jawab pada produksi sitokin IL-1β dan IL-18.<ref>{{Cite journal|last=Rathinam|first=Vijay A.K.|last2=Fitzgerald|first2=Katherine A.|date=2016-05|title=Inflammasome Complexes: Emerging Mechanisms and Effector Functions|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867416303440|journal=Cell|language=en|volume=165|issue=4|pages=792–800|doi=10.1016/j.cell.2016.03.046|pmc=PMC5503689|pmid=27153493}}</ref> Kompleks protein dari inflamasom terdiri dari protein sensor, caspase inflamasi, dan protein adaptor. Inflamasom dapat diaktifkan oleh berbagai rangsangan endogen dan eksogen, yang mengarah pada aktivasi enzimatik utamanya caspase-1, dan menghasilkan sekresi IL-1β dan IL-18, serta kematian sel disebut piroptosis.
 
Inflamasi terjadi ketika sistem imun mengirimkan molekul sinyal serta sel darah putih ke tempat cedera atau penyakit untuk melawan bakteri, virus, dan patogen lainnya dan membantu memperbaiki jaringan yang rusak. Selama infeksi, respons imun bawaan menggunakan bentuk pertahanan pertama melalui sekelompok [[reseptor pengenal pola]] (''pattern recognition receptor'', PRR) untuk mengenali [[pola molekuler terkait patogen]] (''pathogen-associated molecule pattern'', PAMP) dan pola molekul terkait kerusakan (''damage-associated molecular pattern'', DAMP) yang dihasilkan dari inang. PRR dapat berupa reseptor yang diekspresikan pada permukaan membran misal reseptor serupa Toll (toll-like receptor, TLR) atau di dalam sitoplasma reseptor serupa NOD (''NOD-like receptor'', NLR). Kompleks inflamasom diaktifkan oleh subset PRR sitosol yang mengenali berbagai PAMP dan DAMP.▼
 
Aktivasi inflamasom yang tepat sangat penting bagi inang sebagai pertahanan terhadap patogen asing atau kerusakan jaringan. Namun, aktivasi inflamasom yang menyimpang dapat menyebabkan respons jaringan yang tidak terkontrol yang berkontribusi pada berbagai penyakit, seperti gangguan autoinflamasi, kanker, dan penyakit neurodegeneratif.
Baris 10 ⟶ 8:
== Perakitan inflamasom ==
[[File:Inflammasome vector.svg|thumb|Perakitan inflamasom.]]
▲Inflamasi terjadi ketika sistem imun mengirimkan molekul sinyal serta sel darah putih ke tempat cedera atau penyakit untuk melawan bakteri, virus, dan patogen lainnya dan membantu memperbaiki jaringan yang rusak. Selama infeksi, respons imun bawaan menggunakan bentuk pertahanan pertama melalui sekelompok [[reseptor pengenal pola]] (''pattern recognition receptor'', PRR) untuk mengenali [[pola molekuler terkait patogen]] (''pathogen-associated molecule pattern'', PAMP) dan pola molekul terkait kerusakan (''damage-associated molecular pattern'', DAMP) yang dihasilkan dari inang. PRR dapat berupa reseptor yang diekspresikan pada permukaan membran misal reseptor serupa Toll (''toll-like receptor'', TLR) atau di dalam sitoplasma reseptor serupa NOD (''NOD-like receptor'', NLR). Kompleks inflamasom diaktifkan oleh subset PRR sitosol yang mengenali berbagai PAMP dan DAMP.<ref>{{Cite journal|last=Bianchi|first=Marco E.|date=2007-01|title=DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger|url=http://doi.wiley.com/10.1189/jlb.0306164|journal=Journal of Leukocyte Biology|language=en|volume=81|issue=1|pages=1–5|doi=10.1189/jlb.0306164}}</ref>
 
Sensor PAMP dan DAMP di dalam sitoplasma yaitu NLR, AIM2, dan pyrin. Inflamasom biasanya terdiri dari sensor, molekul adaptor ASC, dan procaspase-1. Setelah mendeteksi rangsangan tertentu, sensor selanjutnya merekrut ASC untuk membentuk kompleks multimerik, yang kemudian merekrut procaspase-1 ke dalam kompleks. Selanjutnya procaspase-1 diubah menjadi caspase-1 aktif melalui pemecahan yang diinduksi oleh kedekatan. Setelah ini, subunit caspase-1 aktif, p20 dan p10, membelah pro-IL-1β dan pro-IL-18 untuk menghasilkan sitokin IL-1β dan IL-18, dan mengaktifkan gasdermin D, pembentuk pori untuk menginduksi bentuk kematian sel yang disebut "piroptosis".<ref>{{Cite journal|last=Malik|first=Ankit|last2=Kanneganti|first2=Thirumala-Devi|date=2017-12-01|title=Inflammasome activation and assembly at a glance|url=https://journals.biologists.com/jcs/article/130/23/3955/56584/Inflammasome-activation-and-assembly-at-a-glance|journal=Journal of Cell Science|language=en|volume=130|issue=23|pages=3955–3963|doi=10.1242/jcs.207365|issn=1477-9137|pmc=PMC5769591|pmid=29196474}}</ref>
[[File:Rôle de la caspace-1 active.png|thumb|Aktivasi sitokin IL-1β dan gasdermin D.]]
Baris 27:
 
Gen ''NLRP3'' menyandi protein cryopirin. NLRP3 tidak memiliki domain perekrutan caspase (''caspase recruitment domain'', CARD) sehingga tidak dapat merekrut procaspase-1 kecuali dengan adanya molekul adaptor ASC. Cryopyrin adalah anggota keluarga protein yang disebut protein reseptor "NOD-like" (NLR) intraseluler. Cryopyrin ditemukan terutama dalam sel darah putih dan sel pembentuk tulang rawan (kondrosit). Cryopyrin mengenali bakteri; bahan kimia seperti asbes, silika, dan kristal asam urat; dan senyawa yang dilepaskan oleh sel yang cedera.
 
Inflamasom NLRP3 dapat diaktifkan oleh aktivitas pembentuk pori dari beragam bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, terutama dengan pemicu pengeluaran kalium (K+).
 
=== Inflamasom NLRP1 ===
NLRP1 diekspresikan lebih luas pada banyak sel daripada NLRP3 atau NLRC4. NLRP1 diekspresikan dalam sel dan jaringan imun adaptif serta dalam jaringan non-hematopoietik.<ref>{{Cite journal|last=Kummer|first=J. Alain|last2=Broekhuizen|first2=Roel|last3=Everett|first3=Helen|last4=Agostini|first4=Laetitia|last5=Kuijk|first5=Loes|last6=Martinon|first6=Fabio|last7=Bruggen|first7=Robin van|last8=Tschopp|first8=Jürg|date=2007-05|title=Inflammasome Components NALP 1 and 3 Show Distinct but Separate Expression Profiles in Human Tissues Suggesting a Site-specific Role in the Inflammatory Response|url=http://journals.sagepub.com/doi/10.1369/jhc.6A7101.2006|journal=Journal of Histochemistry & Cytochemistry|language=en|volume=55|issue=5|pages=443–452|doi=10.1369/jhc.6A7101.2006|issn=0022-1554}}</ref>
 
=== Inflamasom AIM2 ===
AIM2 juga dikenal sebagai PYHIN4, bagianmerupakan anggota dari famili PYHIN (mengandung domain Pyrin'''Py'''rin dan domain HIN200'''HIN'''200). AIM2 adalah gen yang dapat diinduksi oleh interferon. AIM2 (''absent in melanoma 2'') awalnya diidentifikasi selama penapisan fungsional untuk gen penekan tumor pada [[melanoma]].<ref>{{Cite journal|last=DeYoung|first=Katherine L|last2=Ray|first2=Michael E|last3=Su|first3=Yan A|last4=Anzick|first4=Sarah L|last5=Johnstone|first5=Ricky W|last6=Trapani|first6=Joseph A|last7=Meltzer|first7=Paul S|last8=Trent|first8=Jeffrey M|date=1997-07|title=Cloning a novel member of the human interferon-inducible gene family associated with control of tumorigenicity in a model of human melanoma|url=http://www.nature.com/articles/1201206|journal=Oncogene|language=en|volume=15|issue=4|pages=453–457|doi=10.1038/sj.onc.1201206|issn=0950-9232}}</ref> AIM2 bukan termasuk dalam protein NLR, tetapi beberapa kelompok penelitian mengidentifikasi AIM2 sebagai komponen inflamasom.<ref>{{Cite journal|last=Lugrin|first=Jérôme|last2=Martinon|first2=Fabio|date=2018-01|title=The AIM2 inflammasome: Sensor of pathogens and cellular perturbations|url=https://core.ac.uk/download/pdf/149207376.pdf|journal=Immunological Reviews|volume=281|issue=1|pages=99–114|doi=10.1111/imr.12618|issn=1600-065X|pmid=29247998}}</ref>
 
AIM2 dapat membentuk inflamasom yang perakitannya dirangsang oleh pengenalan DNA sitosol dari bakteri atau virus, atau DNA dari sel [[apoptosis]]. Pengikatan DNA ke domain HIN menghasilkan perubahan konformasi dan oligomerisasi AIM2 di sekitar molekul DNA, yang selanjutnya memungkinkan perekrutan ASC dan caspase-1 membentuk inflamasom yang stabil.<ref>{{Cite journal|last=Jin|first=Tengchuan|last2=Perry|first2=Andrew|last3=Smith|first3=Patrick|last4=Jiang|first4=Jiansheng|last5=Xiao|first5=T. Sam|date=2013-05-10|title=Structure of the absent in melanoma 2 (AIM2) pyrin domain provides insights into the mechanisms of AIM2 autoinhibition and inflammasome assembly|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23530044|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=288|issue=19|pages=13225–13235|doi=10.1074/jbc.M113.468033|issn=1083-351X|pmc=3650362|pmid=23530044}}</ref> Serupa dengan inflamasom NLR, inflamasom AIM2 menghasilkan sekresi IL-1β dan IL-18, serta kematian sel.
 
=== Inflamasom NLRC4 ===
NLRC4 diekspresikan terutama dalam jaringan dan sel hematopoietik. NLRC4 memiliki domain CARD, sehingga dapat berinteraksi langsung dengan procaspase-1 melalui pengikatan CARD-CARD homotipik yang mengarah pada pengolahan caspase-1, dan proses ini dapat independen dari ASC.<ref>{{Cite journal|last=Poyet|first=J. L.|last2=Srinivasula|first2=S. M.|last3=Tnani|first3=M.|last4=Razmara|first4=M.|last5=Fernandes-Alnemri|first5=T.|last6=Alnemri|first6=E. S.|date=2001-07-27|title=Identification of Ipaf, a human caspase-1-activating protein related to Apaf-1|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11390368|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=276|issue=30|pages=28309–28313|doi=10.1074/jbc.C100250200|issn=0021-9258|pmid=11390368}}</ref> NLRC4 diaktifkan sebagai respons terhadap banyak bakteri patogen termasuk ''Salmonella typhimurium'' dan ''[[Pseudomonas aeruginosa]].'' NLRC4 berperan sebagai sensor terhadap flagelin bakteri atau komponen struktural dari sistem sekresi bakteri tipe III (T3SS).<ref>{{Cite journal|last=Miao|first=Edward A.|last2=Mao|first2=Dat P.|last3=Yudkovsky|first3=Natalya|last4=Bonneau|first4=Richard|last5=Lorang|first5=Cynthia G.|last6=Warren|first6=Sarah E.|last7=Leaf|first7=Irina A.|last8=Aderem|first8=Alan|date=2010-02-16|title=Innate immune detection of the type III secretion apparatus through the NLRC4 inflammasome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20133635|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=107|issue=7|pages=3076–3080|doi=10.1073/pnas.0913087107|issn=1091-6490|pmc=2840275|pmid=20133635}}</ref> Namun, NLRC4 bukanlah sensor langsung dari ligan-ligan ini. Sistem menggunakan NAIP (''NLR-family apoptosis-inhibiting protein'') di sitosol sebagai sensor ligan NLRC4, sehingga NAIP penting untuk aktivasi inflamasom NLRC4. Pada manusia, telah diidentifikasi NAIP sebanyak satu buah.<ref>{{Cite journal|last=Endrizzi|first=Matthew G.|last2=Hadinoto|first2=Vey|last3=Growney|first3=Joseph D.|last4=Miller|first4=Webb|last5=Dietrich|first5=William F.|date=2000-08-01|title=Genomic Sequence Analysis of the Mouse Naip Gene Array|url=http://genome.cshlp.org/lookup/doi/10.1101/gr.10.8.1095|journal=Genome Research|language=en|volume=10|issue=8|pages=1095–1102|doi=10.1101/gr.10.8.1095|issn=1088-9051|pmc=PMC310933|pmid=10958627}}</ref>
 
===Inflamasom pyrin===
Pada manusia, pyrin terdiri dari PYD ujung N, B-box pusat, domain kumparan melingkar (''coiled-coil''), dan domain B30.2/SPRY ujung C. Penelitian menunjukkan bahwa inflamasom pyrin dirakit pada modifikasi protein sitoskeletal. Toksin yang dihasilkan oleh berbagai spesies bakteri, seperti ''[[Clostridium difficile]]'' (TcdB), ''[[Clostridium botulinum]]'' (C3), ''[[Vibrio parahaemolyticus|Vibrio parahemolyticus]]'' (VopS), ''Burkholderia cenocepacia,'' dan ''[[Bordetella pertussis]]'' (PT), menginduksi modifikasi kovalen anggota famili Rho. Modifikasi ini termasuk glikosilasi, adenilasi dan ribosilasi ADP, dan mengarah pada perakitan inflamasom pyrin.<ref>{{Cite journal|last=Xu|first=Hao|last2=Yang|first2=Jieling|last3=Gao|first3=Wenqing|last4=Li|first4=Lin|last5=Li|first5=Peng|last6=Zhang|first6=Li|last7=Gong|first7=Yi-Nan|last8=Peng|first8=Xiaolan|last9=Xi|first9=Jianzhong Jeff|date=2014-09-11|title=Innate immune sensing of bacterial modifications of Rho GTPases by the Pyrin inflammasome|url=http://www.nature.com/articles/nature13449|journal=Nature|language=en|volume=513|issue=7517|pages=237–241|doi=10.1038/nature13449|issn=0028-0836}}</ref>
 
==Aktivasi inflamasom==
Baris 48 ⟶ 50:
Inflamasom NLRP3 diaktifkan oleh agonis endogen dan eksogen yang beragam termasuk PAMP dan toksin dari patogen bakteri, jamur, dan protozoa, serta DAMP seperti ATP, kristal asam urat, dan fibril β-amiloid.<ref>{{Cite journal|last=de Zoete|first=Marcel R.|last2=Palm|first2=Noah W.|last3=Zhu|first3=Shu|last4=Flavell|first4=Richard A.|date=2014-10-16|title=Inflammasomes|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25324215|journal=Cold Spring Harbor Perspectives in Biology|volume=6|issue=12|pages=a016287|doi=10.1101/cshperspect.a016287|issn=1943-0264|pmc=4292152|pmid=25324215}}</ref> Terdapat model dua sinyal yang diusulkan untuk aktivasi inflamasom NLRP3, sinyal pertama disebut priming (penyiapan), dan sinyal kedua ditujukan untuk perakitan inflamasom. Dalam model tersebut, sinyal pertama disediakan oleh komponen mikroba atau sitokin endogen, sedangkan sinyal kedua dari ATP ekstraseluler, toksin pembentuk pori, atau materi partikulat.<ref name=":0">{{Cite journal|last=Kelley|first=Nathan|last2=Jeltema|first2=Devon|last3=Duan|first3=Yanhui|last4=He|first4=Yuan|date=2019-07-06|title=The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation|url=https://www.mdpi.com/1422-0067/20/13/3328|journal=International Journal of Molecular Sciences|language=en|volume=20|issue=13|pages=3328|doi=10.3390/ijms20133328|issn=1422-0067|pmc=PMC6651423|pmid=31284572}}</ref>
 
Sinyal 1 (''priming'') melibatkan aktivasi jalur pengaktifan MyD88 atau faktor transkripsi lainnya (misal NF-κB), yang meningkatkan regulasi ekspresi Nlrp3 dan komponen inflamasom lainnya. Sinyal 2 melibatkan beberapa peristiwa pensinyalan molekuler yang diinduksi oleh rangsangan NLRP3, termasuk penghabisanpengeluaran ion kalium, disfungsi mitokondria, dan produksi [[spesi oksigen reaktif]] (ROS).<ref name=":0" /><ref name=":1">{{Cite journal|last=Yang|first=Yang|last2=Wang|first2=Huanan|last3=Kouadir|first3=Mohammed|last4=Song|first4=Houhui|last5=Shi|first5=Fushan|date=2019-02-12|title=Recent advances in the mechanisms of NLRP3 inflammasome activation and its inhibitors|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30755589|journal=Cell Death & Disease|volume=10|issue=2|pages=128|doi=10.1038/s41419-019-1413-8|issn=2041-4889|pmc=6372664|pmid=30755589}}</ref> PenghabisanPengeluaran ion kalium sitosolik merupakan pemicu umum dalam aktivasi inflamasom NLRP3. NEK7 (NIMA-related kinase 7), suatu serin-treonin kinase terkait mitosis, berperan sebagai protein pengikat NLRP3 melalui interaksi antar domain LRR masing-masing. NEK7 beraksi sebagai hilir dari penghabisanpengeluaran ion kalium untuk meregulasi oligomerisasi dan aktivasi inflamasom NLRP3.<ref>{{Cite journal|last=He|first=Yuan|last2=Zeng|first2=Melody Y.|last3=Yang|first3=Dahai|last4=Motro|first4=Benny|last5=Núñez|first5=Gabriel|date=2016-02-18|title=NEK7 is an essential mediator of NLRP3 activation downstream of potassium efflux|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26814970|journal=Nature|volume=530|issue=7590|pages=354–357|doi=10.1038/nature16959|issn=1476-4687|pmc=4810788|pmid=26814970}}</ref> Disfungsi mitokondria merupakan pemicu lain dalam aktivasi NLRP3 melalui pelepasan DNA mitokondria (mtDNA), mitofagi, dan apoptosis.<ref>{{Cite journal|last=Zhong|first=Zhenyu|last2=Liang|first2=Shuang|last3=Sanchez-Lopez|first3=Elsa|last4=He|first4=Feng|last5=Shalapour|first5=Shabnam|last6=Lin|first6=Xue-Jia|last7=Wong|first7=Jerry|last8=Ding|first8=Siyuan|last9=Seki|first9=Ekihiro|date=2018-08|title=New mitochondrial DNA synthesis enables NLRP3 inflammasome activation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30046112|journal=Nature|volume=560|issue=7717|pages=198–203|doi=10.1038/s41586-018-0372-z|issn=1476-4687|pmc=6329306|pmid=30046112}}</ref> Sementara itu, ROS menginduksi pengikatan protein yang berinteraksi dengan thioredoksin ke NLRP3, yang penting untuk aktivasi inflamasom NLRP3.<ref>{{Cite journal|last=Xiao|first=Ye Da|last2=Huang|first2=Ya Yi|last3=Wang|first3=Hua Xin|last4=Wu|first4=Yang|last5=Leng|first5=Yan|last6=Liu|first6=Min|last7=Sun|first7=Qian|last8=Xia|first8=Zhong-Yuan|date=2016|title=Thioredoxin-Interacting Protein Mediates NLRP3 Inflammasome Activation Involved in the Susceptibility to Ischemic Acute Kidney Injury in Diabetes|url=https://www.hindawi.com/journals/omcl/2016/2386068/|journal=Oxidative Medicine and Cellular Longevity|language=en|volume=2016|pages=1–17|doi=10.1155/2016/2386068|issn=1942-0900|pmc=PMC5102753|pmid=27867451}}</ref>
 
=== Aktivasi inflamasom non-kanonikal ===
Baris 56 ⟶ 58:
Aktivasi inflamasom NLRP3 sebagian besar bermanfaat bagi pertahanan inang, tetapi produksi IL-1β dan IL-18 yang berlebihan dapat menghasilkan peradangan steril yang dapat meningkatkan risiko penyakit metabolik dan autoinflamasi. Oleh karena itu, aktivasi inflamasom NLRP3 harus dikontrol dengan baik, melalui protein pengikat maupun modifikasi pasca-translasi.
 
Anggota famili POP (pyrin-only protein) termasuk POP116 dan POP216 mengeblok perakitan inflamasom dengan mengikat ASC dan menghambat perekrutan ASC ke NLRP3.<ref>{{Cite journal|last=de Almeida|first=Lucia|last2=Khare|first2=Sonal|last3=Misharin|first3=Alexander V.|last4=Patel|first4=Rajul|last5=Ratsimandresy|first5=Rojo A.|last6=Wallin|first6=Melissa C.|last7=Perlman|first7=Harris|last8=Greaves|first8=David R.|last9=Hoffman|first9=Hal M.|date=2015-08-18|title=The PYRIN Domain-only Protein POP1 Inhibits Inflammasome Assembly and Ameliorates Inflammatory Disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26275995|journal=Immunity|volume=43|issue=2|pages=264–276|doi=10.1016/j.immuni.2015.07.018|issn=1097-4180|pmc=4666005|pmid=26275995}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Ratsimandresy|first=Rojo A.|last2=Chu|first2=Lan H.|last3=Khare|first3=Sonal|last4=de Almeida|first4=Lucia|last5=Gangopadhyay|first5=Anu|last6=Indramohan|first6=Mohanalaxmi|last7=Misharin|first7=Alexander V.|last8=Greaves|first8=David R.|last9=Perlman|first9=Harris|date=2017-06-05|title=The PYRIN domain-only protein POP2 inhibits inflammasome priming and activation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28580931|journal=Nature Communications|volume=8|pages=15556|doi=10.1038/ncomms15556|issn=2041-1723|pmc=5465353|pmid=28580931}}</ref> Molekul regulator negatif yang menyasar pada penghabisan ion, fungsi mitokondria, dan pensinyalan ROS juga dapat mengeblok aktivasi inflamasom NLRP3. Misalnya, senyawa badan keton β-hidroksibutirat dapat menghambat inflamasi yang diperantarai inflamasom NLRP3 dengan mencegah penghabisanpengeluaran ion kalium.<ref>{{Cite journal|last=Youm|first=Yun-Hee|last2=Nguyen|first2=Kim Y.|last3=Grant|first3=Ryan W.|last4=Goldberg|first4=Emily L.|last5=Bodogai|first5=Monica|last6=Kim|first6=Dongin|last7=D'Agostino|first7=Dominic|last8=Planavsky|first8=Noah|last9=Lupfer|first9=Christopher|date=2015-03|title=The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25686106|journal=Nature Medicine|volume=21|issue=3|pages=263–269|doi=10.1038/nm.3804|issn=1546-170X|pmc=4352123|pmid=25686106}}</ref>
 
Modifikasi pasca-translasi NLRP3, termasuk ubiquitinasi dan deubiquitinasi, juga dapat menekan atau mengaktifkan aktivasi inflamasom.<ref>{{Cite journal|last=Shim|first=Do-Wan|last2=Lee|first2=Kwang-Ho|date=2018-05-18|title=Posttranslational Regulation of the NLR Family Pyrin Domain-Containing 3 Inflammasome|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2018.01054/full|journal=Frontiers in Immunology|volume=9|pages=1054|doi=10.3389/fimmu.2018.01054|issn=1664-3224|pmc=PMC5968104|pmid=29868015}}</ref> Selama langkah aktivasi, fosforilasi NLRP3 oleh protein kinase D (PKD) diperantarai Golgi pada Ser293 (atau Ser295 manusia) dapat memicu perakitan inflamasom.<ref>{{Cite journal|last=Zhang|first=Zhirong|last2=Meszaros|first2=Gergö|last3=He|first3=Wan-Ting|last4=Xu|first4=Yanfang|last5=de Fatima Magliarelli|first5=Helena|last6=Mailly|first6=Laurent|last7=Mihlan|first7=Michael|last8=Liu|first8=Yansheng|last9=Puig Gámez|first9=Marta|date=2017-09-04|title=Protein kinase D at the Golgi controls NLRP3 inflammasome activation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28716882|journal=The Journal of Experimental Medicine|volume=214|issue=9|pages=2671–2693|doi=10.1084/jem.20162040|issn=1540-9538|pmc=5584123|pmid=28716882}}</ref> Sebaliknya, fosforilasi NLRP3 oleh PKA pada Ser 291 mencit memperantarai regulasi negatif inflamasom NLRP3 yang diinduksi [[asam empedu]].<ref>{{Cite journal|last=Guo|first=Chuansheng|last2=Xie|first2=Shujun|last3=Chi|first3=Zhexu|last4=Zhang|first4=Jinhua|last5=Liu|first5=Yangyang|last6=Zhang|first6=Li|last7=Zheng|first7=Mingzhu|last8=Zhang|first8=Xue|last9=Xia|first9=Dajing|date=2016-10-18|title=Bile Acids Control Inflammation and Metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27692610|journal=Immunity|volume=45|issue=4|pages=802–816|doi=10.1016/j.immuni.2016.09.008|issn=1097-4180|pmid=27692610}}</ref> Selain enzim fosforilasi, enzim deubiquitinasi juga terlibat dalam regulasi inflamasom. Misalnya, BRCC3 mendorong aktivasi inflamasi dengan men-deubiquitin NLRP3 pada domain LRR.<ref>{{Cite journal|last=Py|first=Bénédicte F.|last2=Kim|first2=Mi-Sung|last3=Vakifahmetoglu-Norberg|first3=Helin|last4=Yuan|first4=Junying|date=2013-01-24|title=Deubiquitination of NLRP3 by BRCC3 critically regulates inflammasome activity|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23246432|journal=Molecular Cell|volume=49|issue=2|pages=331–338|doi=10.1016/j.molcel.2012.11.009|issn=1097-4164|pmid=23246432}}</ref> ABRO1, suatu komponen kompleks BRCC3, dapat meningkatkan aktivasi inflamasom NLRP3 dengan mengatur deubiquitinasi NLRP3 setelah induksi LPS.<ref>{{Cite journal|last=Ren|first=Guangming|last2=Zhang|first2=Xuanyi|last3=Xiao|first3=Yang|last4=Zhang|first4=Wen|last5=Wang|first5=Yu|last6=Ma|first6=Wenbing|last7=Wang|first7=Xiaohan|last8=Song|first8=Pan|last9=Lai|first9=Lili|date=2019-03-15|title=ABRO1 promotes NLRP3 inflammasome activation through regulation of NLRP3 deubiquitination|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30787184|journal=The EMBO journal|volume=38|issue=6|pages=e100376|doi=10.15252/embj.2018100376|issn=1460-2075|pmc=6418445|pmid=30787184}}</ref>
 
==Peran pada kesehatan==
Baris 77 ⟶ 79:
Mutasi pada NLRP3 menyebabkan sindrom berkala terkait cryopyrin (''cryopyrin-associated periodic syndromes'', CAPS). CAPS dianggap sebagai penyakit autoinflamasi daripada autoimun, karena penyakit diperantarai terutama oleh sitokin dari sistem imun bawaan terutama IL-1β.<ref>{{Cite journal|last=Kastner|first=Daniel L.|last2=Aksentijevich|first2=Ivona|last3=Goldbach-Mansky|first3=Raphaela|date=2010-03-19|title=Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20303869|journal=Cell|volume=140|issue=6|pages=784–790|doi=10.1016/j.cell.2010.03.002|issn=1097-4172|pmc=3541025|pmid=20303869}}</ref> Tanda dan gejala CAPS mempengaruhi beberapa sistem tubuh. Umumnya, CAPS ditandai dengan episode berkala ruam kulit, demam, dan nyeri sendi.<ref>{{Cite journal|last=Feldmann|first=Jérôme|last2=Prieur|first2=Anne-Marie|last3=Quartier|first3=Pierre|last4=Berquin|first4=Patrick|last5=Certain|first5=Stéphanie|last6=Cortis|first6=Elisabetta|last7=Teillac-Hamel|first7=Dominique|last8=Fischer|first8=Alain|last9=Basile|first9=Geneviève de Saint|date=2002-07|title=Chronic Infantile Neurological Cutaneous and Articular Syndrome Is Caused by Mutations in CIAS1, a Gene Highly Expressed in Polymorphonuclear Cells and Chondrocytes|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002929707600512|journal=The American Journal of Human Genetics|language=en|volume=71|issue=1|pages=198–203|doi=10.1086/341357|pmc=PMC384980|pmid=12032915}}</ref> Episode ini dapat dipicu oleh paparan suhu dingin, kelelahan, stresor lain, atau mungkin muncul secara spontan. Episode dapat berlangsung dari beberapa jam hingga beberapa hari. Episode ini biasanya dimulai pada masa bayi atau anak usia dini dan bertahan sepanjang hidup. Pasien CAPS merespons secara positif jika diobati dengan pengeblok IL-1, yang menunjukkan bahwa produksi IL-1β yang tidak tepat oleh inflamasom NLRP3 merupakan pendorong dari perkembangan CAPS.<ref>{{Cite journal|last=Jesus|first=Adriana A.|last2=Goldbach-Mansky|first2=Raphaela|date=2014|title=IL-1 blockade in autoinflammatory syndromes|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24422572|journal=Annual Review of Medicine|volume=65|pages=223–244|doi=10.1146/annurev-med-061512-150641|issn=1545-326X|pmc=4178953|pmid=24422572}}</ref>
===Penyakit radang usus===
Inflamasom NLRP3 berperan dalam [[penyakit radang usus]].<ref>{{Cite journal|last=Zhen|first=Yu|last2=Zhang|first2=Hu|date=2019-02-28|title=NLRP3 Inflammasome and Inflammatory Bowel Disease|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2019.00276/full|journal=Frontiers in Immunology|volume=10|pages=276|doi=10.3389/fimmu.2019.00276|issn=1664-3224|pmc=PMC6403142|pmid=30873162}}</ref>
 
=== Penyakit asam urat ===
Penyakit asam urat (atau gout, [[pirai]]) ditandai dengan serangan inflamasi yang menyakitkan, disebabkan oleh pengendapan kristal monosodium urat (MSU) di sendi. Studi menunjukkan bahwa mekanisme respons inflamasi yang diinduksi MSU tergantung pada sitokin proinflamasi IL-1β. Fenotipe inflamasi yang bergantung pada IL-1 ini sekarang dipahami bergantung pada pembentukan inflamasom NLRP3 sebagai respons terhadap 'sinyal bahaya' MSU.<ref name=":2">{{Cite journal|last=Kingsbury|first=Sarah R.|last2=Conaghan|first2=Philip G.|last3=McDermott|first3=Michael F.|date=2011|title=The role of the NLRP3 inflammasome in gout|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22096368|journal=Journal of Inflammation Research|volume=4|pages=39–49|doi=10.2147/JIR.S11330|issn=1178-7031|pmc=3218743|pmid=22096368}}</ref> Makrofag dengan ketiadaan komponen-komponen inflamasom NLRP3 tidak dapat mengeluarkan IL-1β aktif setelah stimulasi dengan MSU dan kristal kalsium pirofosfat dihidrat.<ref>{{Cite journal|last=Martinon|first=Fabio|last2=Pétrilli|first2=Virginie|last3=Mayor|first3=Annick|last4=Tardivel|first4=Aubry|last5=Tschopp|first5=Jürg|date=2006-03-09|title=Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome|url=https://www.nature.com/articles/nature04516|journal=Nature|volume=440|issue=7081|pages=237–241|doi=10.1038/nature04516|issn=1476-4687|pmid=16407889}}</ref>
 
Selama fase inisiasi, kristal MSU yang diendapkan di dalam sendi merangsang TLR ekstraseluler yang diekspresikan oleh monosit residen, mengarah pada transkripsi pro-IL-1β.<ref name=":2" /> Kristal MSU juga difagositosis oleh monosit residen, yang diatur secara positif oleh aktivasi TLR,<ref>{{Cite journal|last=Liu-Bryan|first=Ru|last2=Scott|first2=Peter|last3=Sydlaske|first3=Anya|last4=Rose|first4=David M.|last5=Terkeltaub|first5=Robert|date=2005-09|title=Innate immunity conferred by Toll-like receptors 2 and 4 and myeloid differentiation factor 88 expression is pivotal to monosodium urate monohydrate crystal-induced inflammation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16142712|journal=Arthritis and Rheumatism|volume=52|issue=9|pages=2936–2946|doi=10.1002/art.21238|issn=0004-3591|pmid=16142712}}</ref> menghasilkan oligomerisasi inflamasom NLRP3, aktivasi caspase-1, dan pembelahan pro-IL-1β menjadi IL-1β aktif.
 
==Inhibitor inflamasom NLRP3==
[[File:Official Dapansutrile Mechanism of Action (2).jpg|thumb|Mekanisme aksi dari dapansutril.]]
Keterlibatan inflamasom NLRP3 dalam berbagai jenis penyakit mendorong peneliti untuk menemukan obat bertarget NLRP3. Pengobatan klinis penyakit terkait NLRP3 baru digunakan antibodi IL-1β atau antagonis reseptor IL-1β rekombinan, seperti canakinumab dan anakinra. Namun, inhibitor ini memiliki kelemahan karena penyakit inflamasi tidak hanya melibatkan IL-1β saja sebagai penyebab. Selain itu, IL-1β dapat diproduksi oleh jalur tidak tergantung-inflamasom,<ref>{{Cite journal|last=Guma|first=Monica|last2=Ronacher|first2=Lisa|last3=Liu-Bryan|first3=Ru|last4=Takai|first4=Shinji|last5=Karin|first5=Michael|last6=Corr|first6=Maripat|date=2009-12|title=Caspase 1-independent activation of interleukin-1beta in neutrophil-predominant inflammation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19950258|journal=Arthritis and Rheumatism|volume=60|issue=12|pages=3642–3650|doi=10.1002/art.24959|issn=0004-3591|pmc=2847793|pmid=19950258}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Joosten|first=Leo A. B.|last2=Netea|first2=Mihai G.|last3=Fantuzzi|first3=Giamila|last4=Koenders|first4=Marije I.|last5=Helsen|first5=Monique M. A.|last6=Sparrer|first6=Helmut|last7=Pham|first7=Christine T.|last8=van der Meer|first8=Jos W. M.|last9=Dinarello|first9=Charles A.|date=2009-12|title=Inflammatory arthritis in caspase 1 gene-deficient mice: contribution of proteinase 3 to caspase 1-independent production of bioactive interleukin-1beta|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19950280|journal=Arthritis and Rheumatism|volume=60|issue=12|pages=3651–3662|doi=10.1002/art.25006|issn=0004-3591|pmc=2993325|pmid=19950280}}</ref> dan sitokin ini bisa juga dihasilkan dari inflamasom jenis lainnya. Oleh karena itu, inhibitor yang menargetkan IL-1β dapat menyebabkan efek imunosupresif yang tidak diinginkan.<ref name=":1" />
 
Beberapa senyawa molekul kecil telah menunjukkan efek antiinflamasi pada aktivasi inflammasome NLRP3 in vitro, termasuk MCC95090, beta-hidroksibutirat, Bay 11-7082, [[dimetil sulfoksidsulfoksida]] (DMSO), dan interferon tipe I.<ref>{{Cite journal|last=Zahid|first=Ayesha|last2=Li|first2=Bofeng|last3=Kombe|first3=Arnaud John Kombe|last4=Jin|first4=Tengchuan|last5=Tao|first5=Jinhui|date=2019-10-25|title=Pharmacological Inhibitors of the NLRP3 Inflammasome|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2019.02538/full|journal=Frontiers in Immunology|volume=10|pages=2538|doi=10.3389/fimmu.2019.02538|issn=1664-3224|pmc=PMC6842943|pmid=31749805}}</ref>
 
'''Dapansutril (OLT1177)''', senyawa oral aktif β-sulfonil nitril, adalah obat baru yang dikembangkan yang secara khusus menghambat inflammasome NLRP3. Pada uji in vitro, konsentrasi nanomolar OLT1177 mengurangi pelepasan IL-1β dan IL-18 setelah aktivasi inflamasom NLRP3 kanonikal dan nonkanonikal. Molekul tidak menunjukkan efek pada inflamasom NLRC4 dan AIM2, menunjukkan spesifisitas untuk NLRP3.<ref>{{Cite journal|last=Marchetti|first=Carlo|last2=Swartzwelter|first2=Benjamin|last3=Gamboni|first3=Fabia|last4=Neff|first4=Charles P.|last5=Richter|first5=Katrin|last6=Azam|first6=Tania|last7=Carta|first7=Sonia|last8=Tengesdal|first8=Isak|last9=Nemkov|first9=Travis|date=2018-02-13|title=OLT1177, a β-sulfonyl nitrile compound, safe in humans, inhibits the NLRP3 inflammasome and reverses the metabolic cost of inflammation|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29378952|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=115|issue=7|pages=E1530–E1539|doi=10.1073/pnas.1716095115|issn=1091-6490|pmc=5816172|pmid=29378952}}</ref> Pada uji klinis fase 2a, dapansutril menunjukkan profil keamanan yang memuaskan dan kemanjuran dalam pengurangan nyeri sendi target.<ref>{{Cite journal|last=Klück|first=Viola|last2=Jansen|first2=Tim L. Th A.|last3=Janssen|first3=Matthijs|last4=Comarniceanu|first4=Antoaneta|last5=Efdé|first5=Monique|last6=Tengesdal|first6=Isak W.|last7=Schraa|first7=Kiki|last8=Cleophas|first8=Maartje C. P.|last9=Scribner|first9=Curtis L.|date=2020-05|title=Dapansutrile, an oral selective NLRP3 inflammasome inhibitor, for treatment of gout flares: an open-label, dose-adaptive, proof-of-concept, phase 2a trial|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33005902|journal=The Lancet. Rheumatology|volume=2|issue=5|pages=e270–e280|doi=10.1016/s2665-9913(20)30065-5|issn=2665-9913|pmc=7523621|pmid=}}</ref>
Diperoleh dari "https://wiki-indonesia.club/wiki/Inflamasom"