Para ilmuwan percaya Dataran TinggiPegunungan Selatan telah dihuni oleh manusia selama lebih dari 20000 tahun. Mereka menemukan bukti berupa alat batu dekat Mendi yang mungkin digunakan untuk menggiling talas menjadi pasta makanan. Beberapa alat batu tersebut telah dianggap sebagai batu ajaib. Penduduk Dataran TinggiPegunungan Selatan merupakan pedagang perantara antara Teluk Papua (kerang) dan dataran tinggi (garam, kapak). Orang-orang daerah Danau Kutubu membawa minyak dari pohon tigasso dalam perdagangan ini. Minyak ini digunakan oleh penduduk DataranPegunungan TinggiSelatan untuk mempercantik tubuh mereka.
Mayor Pertama Patroli Kolonial Australia mencapai Dataran TinggiPegunungan Selatan di pertengahan tahun 1930-an. Pada tahun 1951 Dataran TinggiPegunungan Selatan menjadi sebuah distrik dengan Mendi sebagai ibu kotanya. Batas-batas baru di Dataran TinggiPegunungan Selatan ditetapkan pada tahun 1973. Unit Teknik Mesin Angkatan Darat Australia telah membangun sebagian jalan dan jembatan di provinsi ini sejak 1971. Pada tahun 1974, jalan di DataranPegunungan TinggiSelatan telah mencapai Mendi. Jalan tersebut mencapai Koroba pada tahun 1981, menghubungkan Mendi dengan daerah barat yang lebih padat. Aliansi Evangelikal, Katolik, Inggris, dan Lutheran melakukan sebuah misi berupa pelayanan pendidikan dan kesehatan
