Shafiyah lahir di Madinah dan mempunyai seorang ayah bernama Huyay bin Akhtab, kepala suku Yahudi, [[Bani Nadir|Banu Nadhir]]. Ibunya, Barra binti Samawal, berasal dari Banu Quraidhah. Dia merupakan cucu dari Samawal bin Adiya. Menurut sebuah sumber, dia menikah dengan Sallam bin Mishkam, yang mana kemudian keduanya bercerai.<ref name="EI2">{{cite encyclopedia|author=Vacca, V|title=Safiyya|encyclopedia=[[Encyclopaedia of Islam]]|editor=[[P. J. Bearman]]|editor2=Th. Bianquis|editor3=[[C. E. Bosworth]]|editor4=E. van Donzel|editor5=[[W. P. Heinrichs]]|publisher=Brill Academic Publishers|issn=1573-3912|page=817|volume=8|edition=2nd|isbn=9004098348|year=1995}}</ref><ref name="Tabari92">Muhammad ibn Jarir al-Tabari. ''Tarikh al-Rusul wa'l-Muluk''. Translated by Poonawala, K. I. (1990). ''The History of al-Ṭabarī Volume 9: Last Years of the Prophet''. Albany: State University of New York Press.</ref>{{rp|134-135}}
Ketika Banu Nadhir diusir dari Madinah oleh Nabi Muhammad pada tahun 625 karena menolakmerusak masukperjanjian islam,dengan Nabi Muhammad serta bersekongkol untuk membunuh Nabi<ref>{{citeCite web|title=SahihTerusirnya MuslimYahudi 1765Bani an-Nadhir dari Madinah (1/2) – Cerita kisah cinta penggugah jiwa|url=https://sunnahkisahmuslim.com/muslim:17654542-terusirnya-yahudi-bani-an-nadhir-dari-madinah-12.html|websitelanguage=sunnah.comen-US|archiveaccess-date=2022-04-26}}</ref><ref>{{Cite journal|date=2022-04-14|title=Banu Nadir|url=https://permaen.ccwiki-indonesia.club/NW24-EWJ8w/index.php?title=Banu_Nadir&oldid=1082749674|archive-datejournal=Feb 23, 2022Wikipedia|language=en}}</ref>, keluarganya pun bermukim di [[Khaybar]], sebuah [[oasis]] dekat Madinah.<ref name="EI2" /> Ayahnya dan saudara laki-lakinya lalu pergi dari Khaybar untuk bergabung dengan pasukan [[Makkah]] dan [[Suku Badui (Arab)|Badui]] dalam perang menghadapi pasukan Nabi Muhammad di Madinah pada [[Pertempuran Khandaq]]. Ketika orang-orang Makkah mundur, Nabi Muhammad pun mengepung [[Bani Quraizhah|Banu Qurayza]]. Setelah kekalahan Banu Qurayza di tahun 627, ayah Shafiyah, Huyay bin Akhtab yang merupakan musuh lama Nabi Muhammad, ditangkap dan dieksekusi atas perintah beliau.<ref name="ibnishaq2">{{cite book|author=Ibn Ishaq|url=https://archive.org/details/TheLifeOfMohammedGuillaume/page/n256/mode/1up?view=theater|title=The Life of Muhammad: Translation of Ibn Ishaq's Sirat Rasul Allah|page=184|pages=464|archive-url=https://perma.cc/8FAB-N7EY|archive-date=20 Juli 2021|url-status=live}}</ref>
Di tahun 627 M atau awal 628 M, Shafiyah menikah dengan Kinanah bin al-Rabi yang merupakan bendaharawan Banu Nadhir.<ref name="EI2" />
