[[Berkas:Wakil Gubernur Sumatera Selatan, dr. Mahyuddin Natimbul Same'a.jpg|ka|jmpl|Mahyuddin N. S. sebagai wakil gubernur]]
Mahyuddin terjun ke dunia politik tidak lama sebelum pemilihan umum Sumatera Selatan tahun 2003, di mana ia mencalonkan diri bersama [[Syahrial Oesman]]. Mereka menempati urutan pertama, memenangkan 38 suara, satu suara lebih banyak dari gubernur petahana saat itu, [[Rosihan Arsyad]], yang juga mencalonkan diri dalam pemilihan.<ref>{{Cite webnews|last=Rokian|first=Ajmal|date=2003-08-04|title=Syahrial Usman Gubernur Sumsel Terpilih|url=https://www.liputan6.com/news/read/59712/syahrial-usman-gubernur-sumsel-terpilih|url-status=live|access-date=2021-04-09|websitework=liputan6[[Liputan6.com]]|language=id}}</ref> Skandal politik terjadi setelah pemilihan, ketika lima belas anggota parlemen dari [[Partai Demokrasi Indonesia Perjuangan]] (PDI-P) mendukung Syahrial alih-alih Rosihan yang disetujui partai.<ref name=":2">{{Cite news|date=16 November 2003|title=Akhirnya Dilantik Juga|work=[[Tempo.co]]|url=https://majalah.tempo.co/read/peristiwa/91284/akhirnya-dilantik-juga|access-date=9 April 2021|archive-url=https://web.archive.org/web/20210409152116/https://majalah.tempo.co/read/peristiwa/91284/akhirnya-dilantik-juga|archive-date=2021-04-09|dead-url=no|last=Administrator|language=id}}</ref> [[Megawati Soekarnoputri]], mantan [[presiden Indonesia]] yang menjadi Ketua Umum PDI-P, menunda konfirmasi hasil karena skandal ini.<ref>{{Cite webnews|last=Adityo|first=FX Dimas|date=2003-09-12|title=Keppres Pelantikan Gubernur Sumsel Belum Keluar|url=https://nasional.tempo.co/read/16739/keppres-pelantikan-gubernur-sumsel-belum-keluar|url-status=live|access-date=2021-04-09|websitework=[[Tempo.co]]|language=enid}}</ref> Mahyuddin dan Syahrial akhirnya dilantik pada 7 November 2003.<ref name=":2" />
=== Gubernur ===
Gubernur Sumatra Selatan saat itu, Syahrial Oesman, mengundurkan diri dari jabatannya pada tanggal 19 Juni 2008 untuk mencalonkan diri dalam pemilihan gubernur yang akan datang.<ref>{{Cite webnews|last=tw/djo|date=9 June 2008|title=Ikut Pilkada, Gubernur Sumsel Syahrial Oesman Pamitan|url=https://news.detik.com/berita/d-953137/ikut-pilkada-gubernur-sumsel-syahrial-oesman-pamitan|url-status=live|access-date=2021-04-09|websitework=detiknews[[Detik.com|detikcom]]|language=id-ID}}</ref> Mahyuddin menjabat setelah dia mengundurkan diri dan kemudian dilantik pada 11 Juli 2008.<ref>{{Cite webnews|title=Profil – Mahyuddin NS|url=https://m.merdeka.com/mahyuddin-ns/profil/|access-date=2021-04-09|websitework=merdeka[[Merdeka.com]]|language=enid}}</ref> Masa jabatannya berakhir pada 7 November 2008.<ref>{{Cite webnews|date=2008-11-07|title=Alex Noerdin-Eddy Yusuf Dilantik|url=https://nasional.kompas.com/read/2008/11/07/20181328/alex.noerdin-eddy.yusuf.dilantik|url-status=live|access-date=2021-04-09|websitework=KOMPAS[[Kompas.com]]|language=id}}</ref> Selama menjadi gubernur, Mahyuddin mengeluarkan keputusan yang secara hukum melarang keberadaan [[Ahmadiyah]] di Sumatra Selatan.<!---<ref>{{Cite web|date=2 September 2008|title=Ahmadiyah di Sumsel Resmi Dilarang|url=https://www.hidayatullah.com/berita/nasional/read/2008/09/02/41723/ahmadiyah-di-sumsel-resmi-dilarang.html|url-status=live|access-date=2021-04-09|website=Hidayatullah.com|language=en}}</ref>--->
=== Anggota Dewan Perwakilan Rakyat ===
Mahyuddin terpilih menjadi anggota Dewan Perwakilan Rakyat setelah memperoleh 75.695 suara dari daerah pemilihan Sumatra Selatan I.<ref name=":1" /> Ia ditugaskan di Komisi X DPR yang membidangi pendidikan, kepemudaan, olah raga, pariwisata, seni dan budaya. Mahyuddin menjadi ketua komisi pada 21 Oktober 2009.<ref>{{Cite web|date=21 October 2009|title=Laporan Penetapan Pimpinan Komisi X DPR-RI Tahun Sidang 2009-2010|url=https://www.dpr.go.id/dokakd/dokumen/K10_laporan_Penetapan_Pimpinan_Komisi_X_DPR-RI_TS_2009-2010.pdf|url-status=live|access-date=9 April 2021|website=People's Representative Council}}</ref> Mahyuddin menyerahkan jabatannya sebagai ketuanya kepada [[Agus Hermanto]] setelah masa jabatan tiga tahun.<ref>{{Cite web|last=Armanias|first=Iwan|date=4 June 2012|title=Agus Hermanto Gantikan Mahyuddin Jadi Ketua Komisi X DPR RI|url=http://www.dpr.go.id/berita/detail/id/4020|url-status=live|access-date=2021-04-09|website=www.dpr.go.id|language=id}}</ref>
Ia kemudian mencalonkan diri kembali sebagai anggota Dewan Perwakilan Rakyat dari partai dan daerah pemilihan yang sama pada tahun [[Pemilihan umum legislatif Indonesia 2014|2014]].<ref>{{Cite webnews|last=Hutagaol|first=Meisyanti|date=2014-03-26|title=Peta Kekuatan Caleg 2014 Dapil Sumatera Selatan II|url=https://www.viva.co.id/arsip/491712-peta-kekuatan-caleg-2014-dapil-sumatera-selatan-ii|url-status=live|access-date=2021-04-09|websitework=www.viva[[VIVA.co.id]]|language=id}}</ref> Dia tidak memperoleh cukup suara untuk kursi parlemen.<ref>{{Cite news|last=Yunus|first=Yusran|date=1 October 2014|title=Nama-Nama Anggota DPR RI 2014-2019 Yang Dilantik (1)|work=Bisnis24[[Bisnis Indonesia|Bisnis.com]]|url=https://kabar24.bisnis.com/read/20141001/15/261451/nama-nama-anggota-dpr-ri-2014-2019-yang-dilantik-1|access-date=9 April 2021|editor-last=Yunus|editor-first=Yusran}}</ref>
== Wafat ==
Mahyuddin meninggal pada 8 April 2021, dilaporkan sekitar pukul 23:45 di Palembang.<ref>{{citeCite webnews|url=https://www.tribunnews.com/regional/2021/04/09/breaking-news-mantan-gubernur-sumsel-prof-mahyuddin-meninggal-dunia|title=BREAKING NEWS: Mantan Gubernur Sumsel Prof Mahyuddin Meninggal Dunia|date=9 April 2021|publisher=Tribun News|websitework=tribunnews[[Tribunnews|Tribunnews.com]]|last=Agustina|first=Dewi|language=id|editor-last=Agustina|editor-first=Dewi}}</ref> Pemakaman gubernur yang layak untuknya tidak dapat diadakan karena penyebab kematiannya.<ref>{{Cite webnews|last=Putra|first=Aji YK|date=2021-04-09|title=Mantan Gubernur Sumsel Mahyuddin Meninggal Dunia akibat Corona|url=https://regional.kompas.com/read/2021/04/09/134018378/mantan-gubernur-sumsel-mahyuddin-meninggal-dunia-akibat-corona|url-status=live|access-date=2021-04-09|websitework=KOMPAS[[Kompas.com]]|language=id|editor-last=Gabrillin|editor-first=Abba}}</ref>
