Sulfonilurea ditemukan pada tahun 1942, ketika ahli kimia Marcel Janbon dan kawan-kawannya mengamati bahwa beberapa [[sulfonamida]] menghasilkan [[hipoglikemia]] pada hewan percobaan. Dari pengamatan ini, karbutamid (1-butil-3-sulfonilurea) disintesis. Karbutamid adalah sulfonilurea pertama yang digunakan untuk mengobati diabetes, tetapi kemudian ditarik dari pasaran karena efeknya yang merugikan pada [[sumsum tulang]].<ref>{{Cite journal|last=Sola|first=Daniele|last2=Rossi|first2=Luca|last3=Schianca|first3=Gian Piero Carnevale|last4=Maffioli|first4=Pamela|last5=Bigliocca|first5=Marcello|last6=Mella|first6=Roberto|last7=Corlianò|first7=Francesca|last8=Fra|first8=Gian Paolo|last9=Bartoli|first9=Ettore|date=2015-08-12|title=Sulfonylureas and their use in clinical practice|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4548036/|journal=Archives of Medical Science : AMS|volume=11|issue=4|pages=840–848|doi=10.5114/aoms.2015.53304|issn=1734-1922|pmc=4548036|pmid=26322096}}</ref>
