Antagonis reseptor: Perbedaan antara revisi

'''Antagonis reseptor''' adalah istilah dalam bidang ilmu [[farmakologi]],<ref>{{Cite book|url=http://worldcat.org/oclc/850127940|title=Farmakologi dasar dan klinik = basic and clinical pharmacology|last=Katzung, Bertram G.|date=1989|publisher=EGC|isbn=979-448-088-6|oclc=850127940}}</ref> terutama berhubungan dengan farmakodinamik yaitu ilmu yang mempelajari efek-efek [[biokimia]] dan [[fisiologi]] obat serta mekanisme kerja obat dalam tubuh. Antagonisme reseptor berkaitan dengan suatu keadaan ketika efek dari suatu [[obat]] menjadi berkurang atau hilang sama sekali yang disebabkan oleh keberadaan satu obat lainnya.<ref>{{Cite book|title=Crash Course Farmakologi|last=Battista|first=Elisabetta|publisher=Elsevier|year=2015|isbn=978-981-4570-74-9|location=Singapura|pages=10-14|url-status=live}}</ref> Prosesnya berikatan dengan [[Reseptor (biokimia)|reseptor]] namun tidak menyebabkan aktivasi, menurunkan kemungkinan agonis akan berikatan pada reseptor, sehingga menghalangi kerjanya dengan secara efektif dengan cara melemahkan atau melepaskan dari sistem reseptor. Antagonis dibagi menjadi dua kelas bergantung pada apakah secara langsung bersaing dengan agonis untuk berikatan dengan reseptor atau tidak. Jika konsentrasi agonis tetap maka peningkatan konsentrasi antagonis akan kompetitif dan secara progresif menghambat respon agonis sehingga menyebabkan konsentrasi antagonis yang tinggi untuk mencegah respon secara total, proses ini berlangsung secara ''reversible'' (reaksi yang dapat dibalikkan). Reaksi sebaliknya terjadi, ketika konsentrasi agonis yang tinggi dapat menghambat efek konsentrasi tertentu antagonis, ini terjadi ketika reaksi berlangsung secara i''rreversible'' dan antagonis berikatan secara non kompetitif pada reseptor.

Tidak semua mekanisme antagonisme melibatkan interaksi obat dengan satu jenis reseptor, dan sebagian dari antagonisme sama sekali tidak melibatkan reseptor. Antagonisme [[Kimia|kimiawi]] terjadi ketika dua obat bergabung membentuk suatu larutan sehingga efek obat yang aktif menjadi hilang, misalnya karena inaktivasi logam-logam berat seperti [[timah]] dan [[kadmium]] dengan pemberian ''chelating agent'' seperti [[Dimerkaprol|dimercaprol]] yang akan mengikat erat ion-ion logam tersebut sehingga membentuk senyawa tidak aktif. Jenis lain antagonisme adalah antagonisme fisiologik yang digunakan untuk menjelaskan interaksi dari dua obat yang mempunyai efek yang berlawanan di dalam tubuh dan cenderung untuk meniadakan satu sama lainnya. Misalnya, [[adrenalin]] meningkatkan tekanan [[Pembuluh nadi|arteri]] dengan bekerja pada [[jantung]] dan pembuluh perifer, sedangkan [[histamin]] menurunkan tekanan arteri dengan cara vasodilatasi sehingga kedua obat saling bersaing satu sama lain<ref>{{Cite book|url=https://www.worldcat.org/oclc/715319038|title=Basic concepts in pharmacology : what you need to know for each drug class|last=Stringer, Janet L.|date=2011|publisher=McGraw-Hill|isbn=978-0-07-176942-6|edition=4th ed|location=New York|oclc=715319038}}</ref><nowiki>.</nowiki>

'''Afinitas antagonis''' terhadap situs pengikatannya (K_i), yaitu kemampuan antagonis untuk berikatan dengan reseptor, akan menentukan durasi penghambatan aktivitas agonis. Afinitas antagonis dapat ditentukan secara eksperimental menggunakan regresi ''Schild'' atau untuk antagonis kompetitif dalam studi pengikatan radioligand menggunakan persamaan ''Cheng-Prusoff''. ''Regresi Schild'' dapat digunakan untuk menentukan sifat antagonisme sebagai awalan apakah kompetitif atau non-kompetitif, dan penentuan K _i tidak tergantung pada afinitas, efikasi, atau konsentrasi agonis yang digunakan. Namun, penting bahwa keseimbangan telah tercapai. Efek [[Desensitisasi (psikologi)|desensitisasi]] reseptor dalam mencapai keseimbangan juga harus diperhitungkan. Konstanta afinitas antagonis yang menunjukkan dua atau lebih efek, seperti pada agen penghambat neuromuskular kompetitif yang juga mengeblok kanal ion serta pengikatan agonis antagonis, tidak dapat dianalisis menggunakan regresi Schild.<ref>{{Cite journal|date=March 2007|title=Taking the time to study competitive antagonism|journal=British Journal of Pharmacology|volume=150|issue=5|pages=541–51|doi=10.1038/sj.bjp.0706997|pmc=2189774|pmid=17245371|vauthors=Wyllie DJ, Chen PE}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Colquhoun|first=David|date=2007-12|title=Why the Schild method is better than Schild realised|url=https://www.researchgate.net/publication/5824650_Why_the_Schild_method_is_better_than_Schild_realised|journal=Trends in Pharmacological Sciences|language=en|volume=28|issue=12|pages=608–614|doi=10.1016/j.tips.2007.09.011}}</ref> Regresi Schild melibatkan perbandingan perubahan rasio dosis, rasio EC₅₀ dari agonis saja dibandingkan dengan EC₅₀ dengan adanya antagonis kompetitif seperti yang ditentukan pada kurva respons dosis. Mengubah jumlah antagonis yang digunakan dalam pengujian dapat mengubah rasio dosis. Dalam regresi Schild, plot dibuat dari log (rasio dosis-1) versus konsentrasi log antagonis untuk kisaran konsentrasi antagonis.<ref>{{Cite journal|date=February 1975|title=An ambiguity in receptor theory|journal=British Journal of Pharmacology|volume=53|issue=2|pages=311|doi=10.1111/j.1476-5381.1975.tb07365.x|pmc=1666289|pmid=1148491|vauthors=Schild HO}}</ref> Afinitas atau K_i ditentukan dari dimana garis memotong sumbu x pada plot regresi. Sedangkan, dengan regresi Schild, konsentrasi antagonis bervariasi dalam percobaan yang digunakan untuk menurunkan nilai K_i dari persamaan Cheng-Prusoff, pada konsentrasi agonis yang bervariasi. Afinitas untuk agonis dan antagonis kompetitif terkait dengan faktor Cheng-Prusoff digunakan untuk menghitung K_i (konstanta afinitas untuk antagonis) dari pergeseran IC₅₀ yang terjadi selama penghambatan kompetitif.<ref>{{Cite journal|last=Buker|first=Shane M.|last2=Boriack-Sjodin|first2=P. Ann|last3=Copeland|first3=Robert A.|date=2019-06|title=Enzyme–Inhibitor Interactions and a Simple, Rapid Method for Determining Inhibition Modality|url=http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2472555219829898|journal=SLAS DISCOVERY: Advancing the Science of Drug Discovery|language=en|volume=24|issue=5|pages=515–522|doi=10.1177/2472555219829898|issn=2472-5552}}</ref> Faktor Cheng-Prusoff memperhitungkan efek dari perubahan konsentrasi agonis dan afinitas agonis untuk reseptor pada penghambatan yang dihasilkan oleh antagonis kompetitif.<ref>{{Cite journal|last=Wyllie|first=D. J. A.|last2=Chen|first2=P. E.|date=2007-03|title=Taking the time to study competitive antagonism|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17245371|journal=British Journal of Pharmacology|volume=150|issue=5|pages=541–551|doi=10.1038/sj.bjp.0706997|issn=0007-1188|pmc=2189774|pmid=17245371}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Salahudeen|first=Mohammed Saji|last2=Nishtala|first2=Prasad S.|date=2017-02|title=An overview of pharmacodynamic modelling, ligand-binding approach and its application in clinical practice|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28344466|journal=Saudi pharmaceutical journal: SPJ: the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society|volume=25|issue=2|pages=165–175|doi=10.1016/j.jsps.2016.07.002|issn=1319-0164|pmc=5355565|pmid=28344466}}</ref>

'''Antagonis kompetitif''' berikatan pada reseptor pada situs situs aktif yang sama dengan ligan atau agonis endogen, tetapi tanpa mengaktifkan reseptor. [[Agonis hormon pelepas gonadotropin|Agonis]] dan antagonis "bersaing" untuk tempat pengikatan pada reseptor. Setelah berikatan, antagonis akan mengeblok pengikatan agonis. Konsentrasi antagonis yang cukup akan menggantikan agonis dari situs pengikatan, menghasilkan frekuensi aktivasi reseptor yang lebih rendah. Tingkat aktivitas reseptor akan ditentukan oleh [[Ligan (biokimia)|afinitas]] relatif setiap molekul untuk situs dan konsentrasi relatifnya. Konsentrasi agonis kompetitif yang tinggi akan meningkatkan proporsi reseptor yang ditempati agonis, konsentrasi antagonis yang lebih tinggi akan diperlukan untuk mendapatkan tingkat hunian situs pengikatan yang sama.<ref>{{Cite journal|last=Lambert|first=Dg|date=2004-12|title=Drugs and receptors|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1743181617305838|journal=Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain|language=en|volume=4|issue=6|pages=181–184|doi=10.1093/bjaceaccp/mkh049}}</ref> Dalam uji fungsional menggunakan antagonis kompetitif, akan diamati pergeseran paralel kurva dosis-respons agonis tanpa perubahan respons maksimal.<ref>{{Cite journal|last=Vanderheyden|first=P. M.|last2=Fierens|first2=F. L.|last3=De Backer|first3=J. P.|last4=Fraeyman|first4=N.|last5=Vauquelin|first5=G.|date=1999-02|title=Distinction between surmountable and insurmountable selective AT1 receptor antagonists by use of CHO-K1 cells expressing human angiotensin II AT1 receptors|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10193788|journal=British Journal of Pharmacology|volume=126|issue=4|pages=1057–1065|doi=10.1038/sj.bjp.0702398|issn=0007-1188|pmc=1571230|pmid=10193788}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Sica|first=D. A.|date=2001-01|title=Clinical pharmacology of the angiotensin receptor antagonists|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416682|journal=Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.)|volume=3|issue=1|pages=45–49|doi=10.1111/j.1524-6175.2001.00832.x|issn=1524-6175|}}</ref>

Antagonis un-kompetitif berbeda dari antagonis non-kompetitif dalam hal mereka memerlukan aktivasi reseptor oleh agonis sebelum mereka dapat berikatan ke situs pengikatan alosterik yang terpisah. Jenis antagonisme ini menghasilkan profil kinetik di mana "jumlah antagonis yang sama mengeblok konsentrasi agonis yang lebih tinggi lebih baik daripada konsentrasi agonis yang lebih rendah".<ref>{{Cite journal|date=January 2004|title=Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults|journal=NeuroRx|volume=1|issue=1|pages=101–10|doi=10.1602/neurorx.1.1.101|pmc=534915|pmid=15717010|vauthors=Lipton SA}}</ref> Memantin, digunakan dalam pengobatan [[penyakit Alzheimer]], merupakan antagonis reseptor ''NMDA un-kompetitif''.<ref>{{Cite journal|last=Parsons|first=Chris G.|last2=Stöffler|first2=Albrecht|last3=Danysz|first3=Wojciech|date=2007-11|title=Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system - too little activation is bad, too much is even worse|url=https://www.researchgate.net/publication/260953391_Memantine_a_NMDA_receptor_antagonist_that_improves_memory_by_restoration_of_homeostasis_in_the_glutamatergic_system-too_little_activation_is_bad_too_much_is_even_worse_Neuropharmacol|journal=Neuropharmacology|language=en|volume=53|issue=6|pages=699–723|doi=10.1016/j.neuropharm.2007.07.013}}</ref>

Antagonis ireversibel berikatan dengan reseptor melalui ikatan [[Ikatan kovalen|kovalen]], dan secara umum tidak dapat dihilangkan. Sehingga durasi efek antagonis dalam menonaktifkan reseptor ditentukan oleh tingkat pergantian reseptor atau tingkat sintesis reseptor baru. ''Fenoksibenzamin'' merupakan contoh dari pengeblok reseptor adrenergik alfa ireversibel yang secara permanen mengikat reseptor adrenergik[[Reseptor adrenergik|,]] mencegah [[adrenalin]] dan [[noradrenalin]] berikatan pada reseptor.<ref>{{Cite journal|date=August 2001|title=Phenoxybenzamine binding reveals the helical orientation of the third transmembrane domain of adrenergic receptors|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=276|issue=33|pages=31279–84|doi=10.1074/jbc.M104167200|pmid=11395517|vauthors=Frang H, Cockcroft V, Karskela T, Scheinin M, Marjamäki A}}</ref> Inaktivasi reseptor biasanya menekan dari respon maksimal kurva dosis-respons agonis, dan pergeseran ke kanan pada kurva terjadi jika ada cadangan reseptor serupa dengan antagonis non-kompetitif. Langkah pembersihan dalam pengujian biasanya akan membedakan antara obat antagonis non-kompetitif dan ireversibel, karena efek antagonis non-kompetitif bersifat reversibel dan aktivitas agonis akan dipulihkan.<ref>{{Cite journal|last=Vauquelin|first=Georges|last2=Charlton|first2=Steven J.|date=2010-10|title=Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20880390|journal=British Journal of Pharmacology|volume=161|issue=3|pages=488–508|doi=10.1111/j.1476-5381.2010.00936.x|issn=1476-5381|pmc=2990149|pmid=20880390}}</ref>