Keracunan akut bisa berakibat fatal, menyebabkan kolaps kardiovaskular dan kematian dalam 2–18 jam, dan secara umum ditangani dengan pendekatan simtomatik dan suportif.<ref name="Goodman"/> Diagnosis toksisitas didasarkan pada riwayat dan gambaran klinis, dan secara umum kadar plasma yang tepat tampaknya tidak memberikan informasi klinis relevan yang berguna.<ref name="Poisoning&Overdoses">{{cite book | vauthors = Manning B | veditors = Olson K | title = Poisoning & Drug Overdose | chapter-url = http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=55974020. | access-date = 19 March 2013 | edition = 6th | year = 2012 | publisher = McGraw-Hill | isbn = 978-0-07-166833-0 | chapter = Chapter 18. Antihistamines}}</ref> Beberapa tingkat bukti kuat menunjukkan diphenhydraminedifenhidramin (mirip dengan klorfeniramin[[klorfenamin]]) dapat memblokir [[saluran penyearah kalium]] yang tertunda, dan, sebagai konsekuensinya, memperpanjang interval QT, menyebabkan [[aritmia]] jantung seperti torsades''[[torsade de pointes]]''.<ref>{{cite journal | vauthors = Khalifa M, Drolet B, Daleau P, Lefez C, Gilbert M, Plante S, O'Hara GE, Gleeton O, Hamelin BA, Turgeon J | title = Block of potassium currents in guinea pig ventricular myocytes and lengthening of cardiac repolarization in man by the histamine H1 receptor antagonist diphenhydramine | journal = The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics | volume = 288 | issue = 2 | pages = 858–65 | date = February 1999 | pmid = 9918600 }}</ref> Tidak ada obat penawar[[antidot]] spesifik untuk toksisitas diphenhydraminedifenhidramin yang diketahui, namun sindrom antikolinergik telah diobati dengan physostigminefisostigmin untuk [[delirium]] parah atau [[takikardia]].<ref name="Poisoning&Overdoses"/> [[Benzodiazepin]] dapat diberikan untuk mengurangi kemungkinan [[psikosis]], agitasi, dan kejang[[sawan]] pada orang yang rentan terhadap gejala-gejala ini.<ref>{{cite journal | vauthors = Cole JB, Stellpflug SJ, Gross EA, Smith SW | title = Wide complex tachycardia in a pediatric diphenhydramine overdose treated with sodium bicarbonate | journal = Pediatric Emergency Care | volume = 27 | issue = 12 | pages = 1175–7 | date = December 2011 | pmid = 22158278 | doi = 10.1097/PEC.0b013e31823b0e47 | s2cid = 5602304 }}</ref>
