Noretisteron: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
Tag: halaman dengan galat kutipan kemungkinan perlu dirapikan Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: halaman dengan galat kutipan kemungkinan perlu dirapikan Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
||
Baris 121:
Norethisterone terikat sebagian besar (36%) pada SHBG yang beredar.[3] Meskipun memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap SHBG dibandingkan androgen dan estrogen endogen,[55] Norethisterone dapat menggantikan testosteron dari SHBG dan dengan demikian meningkatkan kadar testosteron bebas, dan tindakan ini mungkin berkontribusi terhadap efek androgeniknya yang lemah.[56]
====Aktivitas estrogenik==== [[File:Ethinylestradiol.svg|thumb|right|225px|[[Etinilestradiol]] (EE), [[metabolit]] noretisteron yang bertanggung jawab atas aktivitas estrogeniknya.<ref name="pmid16112947" />]]
Norethisterone berikatan dengan ER, ERα dan ERβ, dengan 0,07% dan 0,01% afinitas pengikatan relatif estradiol.[57] Karena afinitas relatifnya yang sangat rendah, ligan ini pada dasarnya tidak aktif sebagai ligan ER pada konsentrasi klinis. Namun, norethisterone telah ditemukan menjadi substrat untuk aromatase dan diubah di hati dalam jumlah kecil (0,35%) menjadi estrogen etinilestradiol (EE) yang sangat kuat, dan karena alasan ini, tidak seperti kebanyakan progestin lainnya, norethisterone memiliki beberapa efek estrogenik. aktivitas.[3] Namun, dengan dosis khas norethisterone yang digunakan dalam kontrasepsi oral (0,5 hingga 1 mg), kadar EE yang dihasilkan rendah, dan dikatakan bahwa EE tersebut mungkin tidak memiliki relevansi klinis.[3] Sebaliknya, dosis norethisterone 5 dan 10 mg, yang digunakan dalam pengobatan gangguan ginekologi, dikonversi pada tingkat 0,7% dan 1,0% dan menghasilkan kadar EE yang sesuai dengan yang dihasilkan oleh dosis EE 30 dan 60 μg, masing-masing.[1][3] Tingkat EE yang dibentuk oleh 0,5 dan 1 mg norethisterone telah diperkirakan berdasarkan dosis yang lebih tinggi sesuai dengan dosis EE 2 dan 10 μg. Pada dosis tinggi, norethisterone dapat meningkatkan risiko tromboemboli vena akibat metabolisme menjadi EE.[58]
====Aktivitas neurosteroid====
Seperti progesteron dan testosteron, norethisterone dimetabolisme menjadi metabolit 3,5-tetrahidro.[59] Apakah metabolit norethisterone ini berinteraksi dengan reseptor GABAA serupa dengan metabolit 3,5-tetrahydro dari progesteron dan testosteron seperti allopregnanolone dan 3α-androstanediol, merupakan topik yang tampaknya belum pernah diteliti dan oleh karena itu memerlukan klarifikasi.[59 ]
====Penghambatan steroidogenesis====
Norethisterone adalah substrat dan dikenal sebagai penghambat 5α-reduktase, dengan penghambatan 4,4% dan 20,1% masing-masing pada 0,1 dan 1 μM. Namun, konsentrasi terapeutik norethisterone berada dalam kisaran nanomolar rendah, sehingga tindakan ini mungkin tidak relevan secara klinis pada dosis tertentu.[3]
Norethisterone dan metabolit aktif utamanya 5α-DHNET telah ditemukan bertindak sebagai inhibitor aromatase ireversibel (Ki = 1,7 μM dan 9,0 μM, masing-masing).[60] Namun, seperti halnya 5α-reduktase, konsentrasi yang dibutuhkan mungkin terlalu tinggi untuk relevan secara klinis pada dosis tertentu.[3] 5α-DHNET secara khusus telah dinilai dan terbukti selektif dalam menghambat aromatase, dan tidak mempengaruhi enzim pembelahan rantai samping kolesterol (P450scc), 17α-hidroksilase/17,20-lyase, 21-hidroksilase, atau 11β-hidroksilase .[60] Karena tidak bersifat aromatisasi (dan karenanya tidak dapat diubah menjadi metabolit estrogenik), tidak seperti norethisterone, 5α-DHNET telah diusulkan sebagai agen terapi potensial dalam pengobatan kanker payudara ER-positif.[60]
====Aktifitas lain====
Norethisterone adalah penghambat CYP2C9 dan CYP3A4 yang sangat lemah (masing-masing IC50 = 46 μM dan 51 μM), tetapi tindakan ini memerlukan konsentrasi norethisterone yang sangat tinggi yang jauh di atas tingkat sirkulasi terapeutik (yang berada dalam kisaran nanomolar) dan karenanya mungkin merupakan penghambat yang sangat lemah. tidak relevan secara klinis.[3]
Norethisterone dan beberapa metabolit tereduksi 5α-nya diketahui menghasilkan efek vasodilatasi pada hewan yang tidak bergantung pada reseptor steroid seks dan karenanya tampaknya memiliki mekanisme non-genomik.[61]
Norethisterone merangsang proliferasi sel kanker payudara MCF-7 secara in vitro, suatu tindakan yang tidak bergantung pada PR klasik dan sebaliknya dimediasi melalui komponen membran reseptor progesteron-1 (PGRMC1). Progestin tertentu lainnya bertindak serupa dalam pengujian ini, sedangkan progesteron bertindak netral.[62] Tidak jelas apakah temuan ini dapat menjelaskan perbedaan risiko kanker payudara yang diamati dengan progesteron dan progestin dalam studi klinis.[63]
Efek antigonadotropik sunting Karena aktivitas progestogeniknya, norethisterone menekan sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad (sumbu HPG) dan karenanya memiliki efek antigonadotropik.[3][49] Aktivitas estrogenik norethisterone pada dosis tinggi juga diharapkan berkontribusi terhadap efek antigonadotropiknya.[64] Karena efek antigonadotropiknya, norethisterone menekan produksi hormon seks gonad, menghambat ovulasi pada wanita, dan menekan spermatogenesis pada pria.[3][49][65]
Dosis norethisterone oral dan NETA oral yang menghambat ovulasi adalah sekitar 0,5 mg/hari pada wanita. Namun, ada beberapa data yang bertentangan, yang menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi mungkin diperlukan untuk menghambat ovulasi sepenuhnya.[68] Suntikan NETE 200 mg intramuskular telah terbukti mencegah ovulasi dan menekan kadar estradiol, progesteron, hormon luteinizing (LH), dan hormon perangsang folikel (FSH) pada wanita.
Studi awal tentang norethisterone oral pada pria yang menggunakan dosis 20 hingga 50 mg/hari mengamati penekanan ekskresi 17-ketosteroid, peningkatan ekskresi estrogen (karena konversi menjadi etinilestradiol), penekanan spermatogenesis, libido, dan fungsi ereksi, dan kejadian ginekomastia. [73] [74] [75] [44] [76] Dosis norethisterone oral 25 mg/hari selama 3 minggu pada pria telah dilaporkan menekan kadar testosteron sekitar 70%, hingga 100 hingga 200 ng/dL, dalam waktu 4 atau 5 hari, serta menekan jumlah sperma dan mengurangi jumlah sperma. tidak berpengaruh pada libido atau fungsi ereksi dalam jangka waktu singkat ini.[77][78] Pada pria muda yang sehat, NETA saja dengan dosis 5 hingga 10 mg/hari secara oral selama 2 minggu menekan kadar testosteron dari ~527 ng/dL hingga ~231 ng/dL (–56%).[79]
[[File:Hormone levels in men with a single intramuscular injection of 5 mg estradiol valerate and 50 mg norethisterone enanthate in oil.png|thumb|right|450px|Tingkat hormon setelah suntikan intramuskular tunggal estradiol valerat/noretisteron enantat (5 mg/50 mg) pada pria muda yang sehat. Kadar testosteron ditekan secara maksimal sekitar 94% hingga ~30 ng/dL, bila diukur pada hari ke 7 pasca injeksi.<ref name="ValleAlvarez2011" />]
Suntikan NETE intramuskular 200 mg tunggal atau dalam kombinasi dengan 2 mg estradiol valerat telah terbukti menghasilkan penurunan kadar gonadotropin dan testosteron yang cepat, kuat, dan berkelanjutan hingga satu bulan pada pria. 82] Suntikan NETE 200 mg intramuskular setiap 3 minggu sekali juga terbukti menekan spermatogenesis pada pria.[73][83] Demikian pula, suntikan intramuskular tunggal 50 mg NETE yang dikombinasikan dengan 5 mg estradiol valerat terbukti sangat menekan kadar testosteron pada pria.[80] Kadar testosteron menurun dari ~503 ng/dL pada awal menjadi ~30 ng/dL pada titik terendah (–94%) yang terjadi pada hari ke 7 pasca injeksi.[80]
==Kimia==
| |||