Lovastatin: Perbedaan antara revisi
Konten dihapus Konten ditambahkan
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
Tidak ada ringkasan suntingan Tag: kemungkinan perlu dirapikan Suntingan perangkat seluler Suntingan peramban seluler Suntingan seluler lanjutan |
||
Baris 124:
Lovastatin adalah penghambat spesifik pertama HMG CoA reduktase yang menerima persetujuan untuk pengobatan [[hiperkolesterolemia]]. Terobosan pertama dalam upaya untuk menemukan penghambat HMG CoA reduktase yang kuat, spesifik, dan kompetitif terjadi pada tahun 1976, ketika Endo ''et al.'' melaporkan penemuan mevastatin, metabolit jamur yang sangat fungsional, diisolasi dari kultur ''Penicillium citrium''.<ref>{{cite journal | vauthors = Endo A, Kuroda M, Tsujita Y | title = ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium | journal = The Journal of Antibiotics | volume = 29 | issue = 12 | pages = 1346–1348 | date = December 1976 | pmid = 1010803 | doi = 10.7164/antibiotics.29.1346 | doi-access = free }}</ref>
===Biosintesis===
Arsitektur sistem PKS tipe I lovastatin. Domain yang diuraikan digunakan secara berulang. ACP- protein pembawa asil, AD-alkohol dehidrogenase, AT-asiltransferase, DH-dehidratase, KS-ketoasil sintase, KR-ketoreduktase, MT-metiltransferase, ER-enoilreduktase, C-kondensasi, TE-tioesterase. (*)-domain redundan/tidak aktif tidak digunakan dalam langkah ini.
Biosintesis lovastatin
Biosintesis lovastatin terjadi melalui jalur poliketida sintase (PKS) tipe I yang berulang. Enam gen yang mengkode enzim yang penting untuk biosintesis lovastatin adalah lovB, lovC, lovA, lovD, lovG, dan lovF.[41][42] Sintesis dihidromonacolin L memerlukan total 9-malonil Coa.[41] Ia berlanjut dalam jalur PKS hingga mencapai (E) heksaketida, di mana ia mengalami sikloadisi Diels-Alder untuk membentuk cincin yang menyatu. Setelah siklisasi, ia berlanjut melalui jalur PKS hingga mencapai (I) nonaketida, yang kemudian mengalami pelepasan dari LovB melalui tioesterase yang dikodekan oleh LovG. Dihidromonacolin L, (J), kemudian mengalami oksidasi dan dehidrasi melalui oksigenase sitokrom P450 yang dikodekan oleh LovA untuk memperoleh monacolin J, (L). Domain MT dari lovB aktif dalam konversi (B) menjadi (C) saat mentransfer gugus metil dari S-adenosil-L-metionina (SAM) ke tetraketida (C).[41] Karena LovB mengandung domain ER yang tidak aktif, LovC diperlukan pada langkah-langkah tertentu untuk memperoleh produk yang direduksi sepenuhnya. Organisasi domain LovB, LovC, LovG, dan LovF ditunjukkan pada Gambar 2. Domain ER yang tidak aktif dari lovB ditunjukkan dengan oval dan tempat LovC bertindak dalam trans ke LovB ditunjukkan dengan kotak merah.
Dalam jalur paralel, rantai samping diketida lovastatin disintesis oleh enzim sintase poliketida tipe I yang sangat mereduksi lainnya yang dikodekan oleh LovF. Terakhir, rantai samping, 2-metilbutirat (M) diikat secara kovalen ke gugus hidroksi C-8 dari monacolin J (L) oleh transesterase yang dikodekan oleh LovD untuk membentuk lovastatin.
===Sintesis total===
Sebagian besar pekerjaan dalam sintesis lovastatin dilakukan oleh M. Hirama pada tahun 1980-an.[43] [44] Hirama mensintesis kompaktin dan menggunakan salah satu zat antara untuk mengikuti jalur yang berbeda untuk mendapatkan lovastatin. Urutan sintesis ditunjukkan dalam skema di bawah ini. γ-lakton disintesis menggunakan metodologi Yamada dimulai dengan asam glutamat. Pembukaan lakton dilakukan menggunakan litium metoksida dalam metanol dan kemudian sililasi untuk menghasilkan campuran yang dapat dipisahkan dari lakton awal dan eter silil. Eter silil pada hidrogenolisis diikuti oleh oksidasi Collins menghasilkan aldehida. Persiapan stereoselektif (E,E)-diena dilakukan dengan penambahan anion trans-krotil fenil sulfon, diikuti oleh pendinginan dengan Ac2O dan eliminasi reduktif sulfon asetat berikutnya. Kondensasi ini dengan anion litium dimetil metilfosfonat menghasilkan senyawa 1. Senyawa 2 disintesis seperti yang ditunjukkan dalam skema dalam prosedur sintesis. Senyawa 1 dan 2 kemudian digabungkan menggunakan 1,3 eq natrium hidrida dalam THF diikuti oleh refluks dalam klorobenzena selama 82 jam di bawah nitrogen untuk mendapatkan enon 3.
Reaksi organik sederhana digunakan untuk mendapatkan lovastatin seperti yang ditunjukkan dalam skema.
Jalur biosintesis kolesterol
Jalur biosintesis kolesterol
Reaksi reduktase HMG CoA
Reaksi reduktase HMG CoA
Biosintesis menggunakan siklisasi yang dikatalisis Diels-Alder
Biosintesis menggunakan siklisasi yang dikatalisis Diels-Alder
Biosintesis menggunakan asiltransferase spesifik luas
Biosintesis menggunakan asiltransferase spesifik luas
Sintesis senyawa 1 dan 2
Sintesis senyawa 1 dan 2
Sintesis lovastatin lengkap
Sintesis lovastatin lengkap
==Kegunaan dalam medis==
| |||