Babak Gugur Piala UEFA 2005–2006 dimulai pada 15 Februari 2006, dan diakhiri dengan final di Philips Stadion di Eindhoven, Belanda, pada 10 Mei 2006. Fase terakhir melibatkan 24 tim yang finis di tiga besar di setiap grup di babak grup dan delapan tim yang finis di tempat ketiga di babak grup Liga Champions UEFA.
Setiap seri di fase terakhir, selain final, dimainkan dengan dua leg, dengan masing-masing tim memainkan satu leg di kandang. Tim yang memiliki skor agregat lebih tinggi selama dua leg maju ke babak berikutnya. Jika skor agregat selesai seimbang, tim yang mencetak lebih banyak gol tandang selama dua leg lolos. Jika gol tandang juga sama, 30 menit extra time dimainkan. Jika gol dicetak selama perpanjangan waktu dan skor agregat masih imbang, tim tamu memenuhi syarat berdasarkan lebih banyak gol tandang yang dicetak. Jika tidak ada gol yang tercipta selama perpanjangan waktu, akan ada adu penalti setelah perpanjangan waktu. Di final, pertandingan dimainkan hanya dengan satu leg di tempat netral. Jika skor imbang pada akhir waktu normal di final, perpanjangan waktu dimainkan, diikuti dengan adu penalti jika skor tetap imbang.
Dalam pengundian untuk babak 32 besar, pertandingan dimainkan antara pemenang satu grup dan tim peringkat ketiga dari grup yang berbeda, dan antara runner-up satu grup dan tim peringkat ketiga dari grup Liga Champions. Satu-satunya batasan pada pengundian tim di babak 32 besar adalah bahwa tim tidak boleh berasal dari asosiasi nasional yang sama atau pernah bermain di grup yang sama di babak grup. Dari babak 16 besar dan seterusnya, pembatasan ini tidak berlaku.
Tiga tim teratas dari masing-masing grup bergabung dengan delapan tim yang menempati posisi ketiga dalam grup mereka di Liga Champions.
Strasbourg
Middlesbrough
Palermo
Steaua București
Sevilla
Shakhtar Donetsk
