Wikipedia

Inflamasom

Revisi sejak 26 Februari 2022 17.47 oleh Helito (bicara | kontrib) (→Perakitan inflamasom)

Inflamasom adalah kompleks protein yang berperan dalam peradangan dalam produksi sitokin IL-1β dan IL-18.[1] Kompleks protein dari inflamasom terdiri dari protein sensor, caspase inflamasi, dan pada beberapa bentuk memerlukan protein adaptor. Inflamasom dapat diaktifkan oleh berbagai rangsangan endogen dan eksogen, yang mengarah pada aktivasi enzimatik caspase-1, caspase-11, atau caspase-8, menghasilkan sekresi IL-1β dan IL-18, serta kematian sel apoptosis dan piroptosis.

Peradangan terjadi ketika sistem imun mengirimkan molekul sinyal serta sel darah putih ke tempat cedera atau penyakit untuk melawan bakteri, virus, dan patogen lainnya dan membantu memperbaiki jaringan yang rusak. Selama infeksi, respon imun bawaan menggunakan bentuk pertahanan pertama melalui sekelompok reseptor pengenal pola (pattern recognition receptor, PRR) untuk mengenali pola molekuler terkait patogen (pathogen-associated molecule pattern, PAMP). PRR dapat berupa reseptor yang diekspresikan pada permukaan membran misal reseptor serupa Toll (toll-like receptor, TLR) atau di dalam sitoplasma reseptor serupa NOD (NOD-like receptor, NLR). Kompleks inflamasom diaktifkan oleh subset PRR sitosol yang mengenali berbagai PAMP dari patogen dan juga pola molekul terkait kerusakan (damage-associated molecular pattern, DAMP) yang dihasilkan dari inang.

Aktivasi inflamasom yang tepat sangat penting bagi inang sebagai pertahanan terhadap patogen asing atau kerusakan jaringan. Namun, aktivasi inflamasom yang menyimpang dapat menyebabkan respons jaringan yang tidak terkontrol yang berkontribusi pada berbagai penyakit, seperti gangguan autoinflamasi, kanker, dan penyakit neurodegeneratif.

Penemuan

Istilah "inflammasome" diciptakan oleh Martinon dan kawan-kawan dalam laporannya pada 2002 yang menggambarkan perakitan struktur kompleks yang besar berada dalam sitoplasma sel imun yang aktif, sehingga mengarah pada aktivasi proteolitik dari caspase proinflamasi, yang mendorong respons imun dan inflamasi.[2]

Perakitan inflamasom

 
Kompleks inflamasom.

Sensor PAMP dan DAMP di dalam sitoplasma yaitu NLR, AIM2, dan pyrin. Inflamasom biasanya terdiri dari sensor, molekul adaptor ASC, dan procaspase-1. Setelah mendeteksi rangsangan tertentu, sensor selanjutnya merekrut ASC untuk membentuk kompleks multimerik, yang kemudian merekrut procaspase-1 ke dalam kompleks. Selanjutnya procaspase-1 diubah menjadi caspase-1 aktif melalui pemecahan yang diinduksi oleh kedekatan. Setelah ini, subunit caspase-1 aktif, p20 dan p10, membelah pro-IL-1β dan pro-IL-18 untuk menghasilkan sitokin IL-1β dan IL-18, dan mengaktifkan gasdermin D (GSDMD) pembentuk pori untuk menginduksi bentuk kematian sel yang disebut "piroptosis".[3]

Semua anggota famili NLR mengandung domain pengikat nukleotida (NBD), dan sebagian besar juga memiliki domain ujung N variabel, dan domain LRR ujung C. Berdasarkan keberadaan domain ujung N, pyrin (PYD) atau CARD, NLR selanjutnya dapat dibagi menjadi reseptor NLRP dan NLRC. Genom manusia dan tikus masing-masing menyandi 22 dan 34 NLR.[4] Dari protein-protein tersebut, NLRP1, NLRP3 dan NLRC4 merupakan NLR yang diketahui mampu menginduksi pembentukan inflamasom untuk mengaktifkan caspase-1.

Perakitan inflamasom membutuhkan interaksi homotipik (pengikatan protein lain dari jenis yang sama) CARD-CARD atau PYD-PYD antara komponen penyusun. Selanjutnya, baik CARD atau PYD dapat menginduksi oligomerisasi yang merupakan dasar dari perakitan inflamasom. Ketika ligan terdeteksi, sensor dibebaskan dari keadaan penghambatan dan meng-oligomerisasi ASC dengan menginduksi interaksi homotipik antara domain PYD (lihat gambar). Selanjutnya, ASC merekrut pro-caspase-1 melalui interaksi antara domain CARD-nya.

Perakitan inflamasom NLRP3, AIM2, dan pyrin sangat bergantung pada protein adaptor ASC. Sebaliknya, NLRP1 dan NLRC4 memiliki domain CARD sehingga dapat merekrut caspase-1 secara langsung.[5] Oleh karena itu, NLRP1 dan NLRC4 dapat menginduksi perakitan inflamasom dan piroptosis secara independen dari ASC.[6]

Jenis-jenis inflamasom

Inflamasom NLRP3

NLRP3 sejauh ini merupakan NLR yang paling banyak dipelajari. NLRP3 juga dikenal sebagai cryopyrin dan NALP3, diregulasi sebagai respons terhadap stimulasi makrofag oleh PAMP (misal lipopolisakarida, LPS) atau sitokin inflamasi (misal TNF-α).[7]

Gen NLRP3 menyandi protein cryopirin. NLRP3 tidak memiliki domain perekrutan caspase (caspase recruitment domain, CARD) sehingga tidak dapat merekrut procaspase-1 kecuali dengan adanya molekul adaptor ASC. Cryopyrin adalah anggota keluarga protein yang disebut protein reseptor "NOD-like" (NLR) intraseluler. Cryopyrin ditemukan terutama dalam sel darah putih dan sel pembentuk tulang rawan (kondrosit). Cryopyrin mengenali bakteri; bahan kimia seperti asbes, silika, dan kristal asam urat; dan senyawa yang dilepaskan oleh sel yang cedera.

Inflamasom NLRC4

NLRC4 diekspresikan terutama dalam jaringan dan sel hematopoietik. NLRC4 berinteraksi langsung dengan procaspase-1 melalui interaksi dengan CARD, yang mengarah pada pengolahan caspase-1.[8] NLRC4 diaktifkan sebagai respons terhadap banyak bakteri patogen termasuk Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, dan Shigella flexneri. NLRC4 berperan sebagai sensor terhadap flagelin bakteri atau komponen struktural dari sistem sekresi bakteri tipe III (T3SS).[9] Protein bakteri ini secara langsung terikat dengan NAIP (NLR-family apoptosis-inhibiting protein) di sitosol.

Inflamasom NLRP1

NLRP1 diekspresikan lebih luas pada banyak sel daripada NLRP3 atau NLRC4. NLRP1 diekspresikan dalam sel dan jaringan imun adaptif serta dalam jaringan non-hematopoietik.[10]

AIM2

AIM2 juga dikenal sebagai PYHIN4, bagian dari famili PYHIN (mengandung domain Pyrin dan domain HIN200). AIM2 adalah gen yang dapat diinduksi oleh interferon. AIM2 (absent in melanoma 2) awalnya diidentifikasi selama penapisan fungsional untuk gen penekan tumor pada melanoma.[11] AIM2 bukan termasuk dalam protein NLR, tetapi beberapa kelompok penelitian mengidentifikasi AIM2 sebagai komponen inflamasom.[12]

AIM2 dapat membentuk inflamasom yang perakitannya dirangsang oleh pengenalan DNA sitosol dari bakteri atau virus, atau DNA dari sel apoptosis. Pengikatan DNA ke domain HIN menghasilkan perubahan konformasi dan oligomerisasi AIM2 di sekitar molekul DNA, yang selanjutnya memungkinkan perekrutan ASC dan caspase-1 membentuk inflamasom yang stabil.[13] Serupa dengan inflamasom NLR, inflamasom AIM2 menghasilkan sekresi IL-1β dan IL-18, serta kematian sel.

Aktivasi inflamasom NLRP3

Berbagai jalur aktivasi telah diidentifikasi dalam hal aktivasi inflamasom.[14][15]

Inflamasom NLRP3 diaktifkan oleh agonis endogen dan eksogen yang beragam termasuk PAMP dan toksin dari patogen bakteri, jamur, dan protozoa, serta DAMP seperti ATP, kristal asam urat, dan fibril β-amiloid.[16]

Peran pada kesehatan

Pertahanan antiviral

Replikasi virus dapat mengaktifkan inflamasom NLRP3.[17]

Fungsi endotelial

Sel endotelial merupakan sel pelapis penting pada permukaan tubuh.[18]

Autofagi

Autofagi adalah proses intraseluler yang sangat penting untuk mendaur ulang dan menghilangkan protein dan organel yang rusak, serta penghancuran patogen intraseluler.[19]

Mikrobiota komensal

Inflamasom juga dapat berperan dalam membentuk komposisi mikrobiota usus. Mencit yang kekurangan NLRP6 memiliki perubahan komposisi mikrobiota usus yang dicirikan oleh keberadaan spesies Prevotellaceae dan menjadi lebih rentan mengalami kolitis. Perubahan komposisi mikroba dan kerentanan terhadap kolitis ini dapat ditularkan ke mencit normal, yang menunjukkan bahwa fenotipe ini diperantarai oleh perubahan mikrobiota usus. Perakitan inflamasom NLRP6 dan sekresi IL-18 diperlukan untuk pemeliharaan hemostasis usus melalui regulasi komposisi mikrobiota, dan ketiadaan inflamasom NLRP6 mengarah pada perluasan anggota mikrobiota yang berpotensi patogen.[20]

Peran pada penyakit

Penyakit radang usus

Inflamasom NLRP3 berperan dalam penyakit radang usus.[21]

Penyakit CAPS

Mutasi pada NLRP3 menyebabkan sindrom berkala terkait cryopyrin (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS). CAPS dianggap sebagai penyakit autoinflamasi daripada autoimun, karena penyakit diperantarai terutama oleh sitokin dari sistem imun bawaan terutama IL-1β.[22] Tanda dan gejala CAPS mempengaruhi beberapa sistem tubuh. Umumnya, CAPS ditandai dengan episode berkala ruam kulit, demam, dan nyeri sendi. Episode ini dapat dipicu oleh paparan suhu dingin, kelelahan, stresor lain, atau mungkin muncul secara spontan. Episode dapat berlangsung dari beberapa jam hingga beberapa hari. Episode ini biasanya dimulai pada masa bayi atau anak usia dini dan bertahan sepanjang hidup. Pasien CAPS merespons secara positif jika diobati dengan pengeblok IL-1, yang menunjukkan bahwa produksi IL-1β yang tidak tepat oleh inflamasom NLRP3 merupakan pendorong dari perkembangan CAPS.[23]

Inhibitor inflamasom NLRP3

Beberapa agen farmakologis telah dikembangkan sebagai penghambat inflamasom NLRP3.[24]

Referensi

  1. ^ Rathinam, Vijay A.K.; Fitzgerald, Katherine A. (2016-05). "Inflammasome Complexes: Emerging Mechanisms and Effector Functions". Cell (dalam bahasa Inggris). 165 (4): 792–800. doi:10.1016/j.cell.2016.03.046. PMC 5503689  . PMID 27153493. 
  2. ^ Martinon, Fabio; Burns, Kimberly; Tschopp, Jürg (2002-08). "The Inflammasome". Molecular Cell (dalam bahasa Inggris). 10 (2): 417–426. doi:10.1016/S1097-2765(02)00599-3. 
  3. ^ Malik, Ankit; Kanneganti, Thirumala-Devi (2017-12-01). "Inflammasome activation and assembly at a glance". Journal of Cell Science (dalam bahasa Inggris). 130 (23): 3955–3963. doi:10.1242/jcs.207365. ISSN 1477-9137. PMC 5769591  . PMID 29196474. 
  4. ^ Harton, Jonathan A.; Linhoff, Michael W.; Zhang, Jinghua; Ting, Jenny P.-Y. (2002-10-15). "Cutting Edge: CATERPILLER: A Large Family of Mammalian Genes Containing CARD, Pyrin, Nucleotide-Binding, and Leucine-Rich Repeat Domains". The Journal of Immunology (dalam bahasa Inggris). 169 (8): 4088–4093. doi:10.4049/jimmunol.169.8.4088. ISSN 0022-1767. 
  5. ^ Nour, Adel M.; Yeung, Yee-Guide; Santambrogio, Laura; Boyden, Eric D.; Stanley, E. Richard; Brojatsch, Jürgen (2009-03). "Anthrax Lethal Toxin Triggers the Formation of a Membrane-Associated Inflammasome Complex in Murine Macrophages". Infection and Immunity (dalam bahasa Inggris). 77 (3): 1262–1271. doi:10.1128/IAI.01032-08. ISSN 0019-9567. PMC 2643637  . PMID 19124602. 
  6. ^ Van Opdenbosch, Nina; Gurung, Prajwal; Vande Walle, Lieselotte; Fossoul, Amelie; Kanneganti, Thirumala-Devi; Lamkanfi, Mohamed (2014-05). "Activation of the NLRP1b inflammasome independently of ASC-mediated caspase-1 autoproteolysis and speck formation". Nature Communications (dalam bahasa Inggris). 5 (1): 3209. doi:10.1038/ncomms4209. ISSN 2041-1723. PMC 3926011  . PMID 24492532. 
  7. ^ Bauernfeind, Franz G.; Horvath, Gabor; Stutz, Andrea; Alnemri, Emad S.; MacDonald, Kelly; Speert, David; Fernandes-Alnemri, Teresa; Wu, Jianghong; Monks, Brian G. (2009-07-15). "Cutting edge: NF-kappaB activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression". Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 183 (2): 787–791. doi:10.4049/jimmunol.0901363. ISSN 1550-6606. PMC 2824855  . PMID 19570822. 
  8. ^ Poyet, J. L.; Srinivasula, S. M.; Tnani, M.; Razmara, M.; Fernandes-Alnemri, T.; Alnemri, E. S. (2001-07-27). "Identification of Ipaf, a human caspase-1-activating protein related to Apaf-1". The Journal of Biological Chemistry. 276 (30): 28309–28313. doi:10.1074/jbc.C100250200. ISSN 0021-9258. PMID 11390368. 
  9. ^ Miao, Edward A.; Mao, Dat P.; Yudkovsky, Natalya; Bonneau, Richard; Lorang, Cynthia G.; Warren, Sarah E.; Leaf, Irina A.; Aderem, Alan (2010-02-16). "Innate immune detection of the type III secretion apparatus through the NLRC4 inflammasome". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (7): 3076–3080. doi:10.1073/pnas.0913087107. ISSN 1091-6490. PMC 2840275  . PMID 20133635. 
  10. ^ Kummer, J. Alain; Broekhuizen, Roel; Everett, Helen; Agostini, Laetitia; Kuijk, Loes; Martinon, Fabio; Bruggen, Robin van; Tschopp, Jürg (2007-05). "Inflammasome Components NALP 1 and 3 Show Distinct but Separate Expression Profiles in Human Tissues Suggesting a Site-specific Role in the Inflammatory Response". Journal of Histochemistry & Cytochemistry (dalam bahasa Inggris). 55 (5): 443–452. doi:10.1369/jhc.6A7101.2006. ISSN 0022-1554. 
  11. ^ DeYoung, Katherine L; Ray, Michael E; Su, Yan A; Anzick, Sarah L; Johnstone, Ricky W; Trapani, Joseph A; Meltzer, Paul S; Trent, Jeffrey M (1997-07). "Cloning a novel member of the human interferon-inducible gene family associated with control of tumorigenicity in a model of human melanoma". Oncogene (dalam bahasa Inggris). 15 (4): 453–457. doi:10.1038/sj.onc.1201206. ISSN 0950-9232. 
  12. ^ Lugrin, Jérôme; Martinon, Fabio (2018-01). "The AIM2 inflammasome: Sensor of pathogens and cellular perturbations" (PDF). Immunological Reviews. 281 (1): 99–114. doi:10.1111/imr.12618. ISSN 1600-065X. PMID 29247998. 
  13. ^ Jin, Tengchuan; Perry, Andrew; Smith, Patrick; Jiang, Jiansheng; Xiao, T. Sam (2013-05-10). "Structure of the absent in melanoma 2 (AIM2) pyrin domain provides insights into the mechanisms of AIM2 autoinhibition and inflammasome assembly". The Journal of Biological Chemistry. 288 (19): 13225–13235. doi:10.1074/jbc.M113.468033. ISSN 1083-351X. PMC 3650362  . PMID 23530044. 
  14. ^ Kelley, Nathan; Jeltema, Devon; Duan, Yanhui; He, Yuan (2019-07-06). "The NLRP3 Inflammasome: An Overview of Mechanisms of Activation and Regulation". International Journal of Molecular Sciences (dalam bahasa Inggris). 20 (13): 3328. doi:10.3390/ijms20133328. ISSN 1422-0067. PMC 6651423  . PMID 31284572. 
  15. ^ Man, Si Ming; Kanneganti, Thirumala-Devi (2015-05). "Regulation of inflammasome activation". Immunological Reviews (dalam bahasa Inggris). 265 (1): 6–21. doi:10.1111/imr.12296. PMC 4400844  . PMID 25879280. 
  16. ^ de Zoete, Marcel R.; Palm, Noah W.; Zhu, Shu; Flavell, Richard A. (2014-10-16). "Inflammasomes". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 6 (12): a016287. doi:10.1101/cshperspect.a016287. ISSN 1943-0264. PMC 4292152  . PMID 25324215. 
  17. ^ Zhao, Chunyuan; Zhao, Wei (2020-02-18). "NLRP3 Inflammasome—A Key Player in Antiviral Responses". Frontiers in Immunology. 11: 211. doi:10.3389/fimmu.2020.00211. ISSN 1664-3224. PMC 7040071  . PMID 32133002. 
  18. ^ Bai, Baochen; Yang, Yanyan; Wang, Qi; Li, Min; Tian, Chao; Liu, Yan; Aung, Lynn Htet Htet; Li, Pei-feng; Yu, Tao (2020-09). "NLRP3 inflammasome in endothelial dysfunction". Cell Death & Disease (dalam bahasa Inggris). 11 (9): 776. doi:10.1038/s41419-020-02985-x. ISSN 2041-4889. PMC 7501262  . PMID 32948742. 
  19. ^ Biasizzo, Monika; Kopitar-Jerala, Nataša (2020-10-09). "Interplay Between NLRP3 Inflammasome and Autophagy". Frontiers in Immunology. 11: 591803. doi:10.3389/fimmu.2020.591803. ISSN 1664-3224. 
  20. ^ Elinav, Eran; Strowig, Till; Kau, Andrew L.; Henao-Mejia, Jorge; Thaiss, Christoph A.; Booth, Carmen J.; Peaper, David R.; Bertin, John; Eisenbarth, Stephanie C. (2011-05-27). "NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis". Cell. 145 (5): 745–757. doi:10.1016/j.cell.2011.04.022. ISSN 1097-4172. PMC 3140910  . PMID 21565393. 
  21. ^ Zhen, Yu; Zhang, Hu (2019-02-28). "NLRP3 Inflammasome and Inflammatory Bowel Disease". Frontiers in Immunology. 10: 276. doi:10.3389/fimmu.2019.00276. ISSN 1664-3224. PMC 6403142  . PMID 30873162. 
  22. ^ Kastner, Daniel L.; Aksentijevich, Ivona; Goldbach-Mansky, Raphaela (2010-03-19). "Autoinflammatory disease reloaded: a clinical perspective". Cell. 140 (6): 784–790. doi:10.1016/j.cell.2010.03.002. ISSN 1097-4172. PMC 3541025  . PMID 20303869. 
  23. ^ Jesus, Adriana A.; Goldbach-Mansky, Raphaela (2014). "IL-1 blockade in autoinflammatory syndromes". Annual Review of Medicine. 65: 223–244. doi:10.1146/annurev-med-061512-150641. ISSN 1545-326X. PMC 4178953  . PMID 24422572. 
  24. ^ Zahid, Ayesha; Li, Bofeng; Kombe, Arnaud John Kombe; Jin, Tengchuan; Tao, Jinhui (2019-10-25). "Pharmacological Inhibitors of the NLRP3 Inflammasome". Frontiers in Immunology. 10: 2538. doi:10.3389/fimmu.2019.02538. ISSN 1664-3224. PMC 6842943  . PMID 31749805. 
Diperoleh dari "https://wiki-indonesia.club/w/index.php?title=Inflamasom&oldid=20757128"