BRCA1
Breast cancer type 1 susceptibility protein adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen BRCA1. BRCA1 adalah gen penekan tumor (tumor supressor) pada manusia dan bertanggung jawab untuk memperbaiki kerusakan DNA.[4][5] Ortolog dari gen ini umum ditemukan pada spesies vertebrata lain selain manusia, sedangkan genom invertebrata mengkodekan gen terkait yang berkerabat jauh.[6]
BRCA1 dan BRCA2 adalah protein yang tidak saling berhubungan,[7] tetapi keduanya biasanya diekspresikan dalam sel payudara dan jaringan lain, di mana mereka membantu memperbaiki DNA yang rusak, atau menghancurkan sel jika DNA tidak dapat diperbaiki.[8][4] Keduanya terlibat dalam perbaikan kerusakan kromosom dengan peran penting dalam perbaikan kerusakan untai ganda DNA.[9][4]
Jika BRCA1 atau BRCA2 itu sendiri rusak akibat mutasi BRCA, maka DNA yang rusak tidak dapat diperbaiki dengan baik, dan hal ini meningkatkan risiko terjadinya kanker payudara.[8][9] Alel dominan memiliki fungsi penekan tumor yang normal, sedangkan mutasi penetrasi tinggi pada gen-gen ini menyebabkan hilangnya fungsi penekan tumor yang berkorelasi dengan peningkatan risiko kanker payudara.[10]
BRCA1 berasosiasi dengan protein penekan tumor lainnya, protein sensor kerusakan DNA, dan transduser sinyal untuk membentuk kompleks protein multi-subunit besar yang dikenal sebagai kompleks pengawasan genom yang terasosiasi dengan BRCA1 (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC).[11] Protein BRCA1 berasosiasi dengan RNA polimerase II, dan melalui domain C-terminal, juga berinteraksi dengan kompleks histone deacetylase.[9] Dengan demikian, protein ini berperan dalam transkripsi, dan perbaikan DNA dari kerusakan DNA untai ganda ubiquitinasi, regulasi transkripsi, serta fungsi lainnya.[12]
Penemuan
Bukti pertama keberadaan gen yang mengkode enzim perbaikan DNA yang terlibat dalam risiko terjadinya kanker payudara dikemukakan oleh laboratorium Mary-Claire King di UC Berkeley pada tahun 1990.[13] Empat tahun kemudian, setelah terjadi perlombaan internasional untuk menemukannya,[14] gen tersebut dikloning pada tahun 1994 oleh para ilmuwan di University of Utah, National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), dan Myriad Genetics.[15]
Lokasi gen
Gen BRCA1 manusia terletak pada lengan panjang (q) kromosom 17 di wilayah 2 pita 1, dari pasangan basa 41.196.312 hingga pasangan basa 41.277.500 (Build GRCh37 / HG19).[16] Ortolog BRCA1 telah diidentifikasi pada sebagian besar vertebrata yang memiliki data genom lengkap.[6]
Fungsi dan mekanisme
BRCA1 adalah bagian dari kompleks protein yang berfungsi memperbaiki kerusakan untai ganda pada DNA. Ketika DNA mengalami kerusakan, untaian pada DNA tersebut akan terputus. Terkadang hanya satu untai yang putus, terkadang kedua untai putus secara bersamaan. Agen pengikat silang DNA (DNA cross-linking agent) adalah salah satu penyebab utama dari kerusakan kromosom dan DNA. Pemutusan untai ganda (double strand breaks) terjadi sebagai intermediet setelah ikatan silang ini dihilangkan. Mutasi bialelik pada BRCA1 telah diidentifikasi bertanggung jawab atas Anemia Fanconi, Complementation Group S (FA-S), penyakit genetik yang terkait dengan hipersensitivitas terhadap agen pengikat silang DNA.[17]
BRCA1 adalah bagian dari kompleks protein yang memperbaiki DNA ketika kedua untaiannya rusak. Ketika hal ini terjadi, sulit bagi mekanisme perbaikan untuk "mengetahui" cara mengganti urutan DNA yang benar. Ditambah lagi, terdapat berbagai mekanisme perbaikan DNA yang dapat dicoba. Mekanisme perbaikan untai ganda yang melibatkan BRCA1 adalah perbaikan yang diarahkan oleh homologi (homology-directed repair), di mana protein perbaikan menyalin urutan yang identik dari kromatid saudara (sister chromatid) yang masih utuh.[18]
Di dalam nukleus dari berbagai jenis sel normal, protein BRCA1 berinteraksi dengan RAD51 selama perbaikan kerusakan untai ganda DNA.[19] Selain karena radiasi alami atau paparan yang lain, kerusakan ini dapat juga disebabkan ketika kromosom bertukar materi genetik, seperti pada proses rekombinasi homolog (contohnya, crossing over dalam pembelah meiosis). Protein BRCA2, yang memiliki fungsi yang mirip dengan BRCA1, juga berinteraksi dengan protein RAD51. Karena berperan dalam proses perbaikan kerusakan DNA, ketiga protein ini berperan penting dalam menjaga stabilitas genom manusia.[20]
BRCA1 juga terlibat dalam jenis perbaikan DNA lainnya, yang disebut perbaikan mismatch. BRCA1 berinteraksi dengan protein perbaikan mismatch DNA MSH2.[21] Eksperesi MSH2, MSH6, PARP, dan beberapa protein lain yang terlibat dalam perbaikan untai tunggal diketahui meningkat pada tumor payudara yang memiliki defisiensi BRCA1.[22]
BRCA1 dapat secara langsung berikatan dengan DNA, dengan afinitas yang lebih tinggi untuk struktur DNA yang bercabang (branched structure). Kemampuan untuk mengikat DNA ini berperan pada kemampuan BRCA1 dalam menghambat aktivitas nuklease kompleks MRN, juga aktivitas nuklease Mre11.[23] Hal ini dapat menjelaskan peran BRCA1 untuk memfasilitasi perbaikan DNA dengan ketepatan yang lebih rendah melalui penggabungan ujung non-homolog (non-homologous end joining, NHEJ).[24] BRCA1 juga berkolokalisasi dengan γ-H2AX (histon H2AX terfosforilasi pada serine-139) dalam perbaikan kerusakan untai ganda DNA, yang mengindikasikan bahwa BRCA1 juga berperan dalam merekrut faktor-faktor perbaikan DNA.[25]
Ekspresi BRCA1 yang rendah pada kanker payudara dan ovarium
Ekspresi BRCA1 berkurang atau tidak terdeteksi pada sebagian besar kanker payudara duktal tingkat tinggi (high grade ductal breast cancers). Telah lama diketahui bahwa hilangnya aktivitas BRCA1, baik karena mutasi germ-line maupun karena penurunan regulasi ekspresi gen, menyebabkan pembentukan tumor pada jaringan-jaringan tertentu. Secara khusus, penurunan ekspresi BRCA1 berkontribusi pada perkembangan tumor payudara sporadis (tidak diwariskan, terjadi secara spontan) dan yang diwariskan. Ekspresi BRCA1 yang menurun bersifat tumorigenik, karena penurunan ekspresi ini memaikan peran penting dalam perbaikan kerusakan DNA, terutama pemutusan untai ganda, melalui jalur rekombinasi homolog yang berpotensi bebas dari kesalahan. Karena sel yang kekurangan protein BRCA1 cenderung memperbaiki kerusakan DNA dengan mekanisme alternatif yang lebih rentan terhadap kesalahan, penurunan atau penonaktifan protein ini menghasilkan mutasi dan penataan ulang kromosom (chromosomal rearrangemen) yang dapat menyebabkan progresi kanker payudara.
Referensi
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000017146 - Ensembl, May 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ a b c Yoshida, Kiyotsugu; Miki, Yoshio (2004-11). "Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage". Cancer Science (dalam bahasa Inggris). 95 (11): 866–871. doi:10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x. ISSN 1347-9032.
- ^ Duncan, J. A.; Reeves, J. R.; Cooke, T. G. (1998-10-01). "BRCA1 and BRCA2 proteins: roles in health and disease". Molecular Pathology (dalam bahasa Inggris). 51 (5): 237–247. doi:10.1136/mp.51.5.237. ISSN 1366-8714. PMC 395646
. PMID 10193517.
- ^ a b "BRCA1 orthologs". NCBI (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2024-03-18.
- ^ Irminger-Finger, Irmgard; Ratajska, Magda; Pilyugin, Maxim (2016-03). "New concepts on BARD1: Regulator of BRCA pathways and beyond". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology (dalam bahasa Inggris). 72: 1–17. doi:10.1016/j.biocel.2015.12.008.
- ^ a b Casaubon, Jesse T.; Kashyap, Sarang; Regan, John-Paul (2024). BRCA1 and BRCA2 Mutations. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 29262038.
- ^ a b c Friedenson, Bernard (2007-12). "The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers". BMC Cancer (dalam bahasa Inggris). 7 (1). doi:10.1186/1471-2407-7-152. ISSN 1471-2407. PMC 1959234 . PMID 17683622.
- ^ O'Donovan, P. J.; Livingston, D. M. (2010-06-01). "BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair". Carcinogenesis (dalam bahasa Inggris). 31 (6): 961–967. doi:10.1093/carcin/bgq069. ISSN 0143-3334.
- ^ Wang, Y.; Cortez, D.; Yazdi, P.; Neff, N.; Elledge, S. J.; Qin, J. (2000-04-15). "BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures". Genes & Development. 14 (8): 927–939. ISSN 0890-9369. PMID 10783165.
- ^ Starita, L (2003-06). "The multiple nuclear functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair". Current Opinion in Cell Biology (dalam bahasa Inggris). 15 (3): 345–350. doi:10.1016/S0955-0674(03)00042-5.
- ^ Hall, Jeff M.; Lee, Ming K.; Newman, Beth; Morrow, Jan E.; Anderson, Lee A.; Huey, Bing; King, Mary-Claire (1990-12-21). "Linkage of Early-Onset Familial Breast Cancer to Chromosome 17q21". Science (dalam bahasa Inggris). 250 (4988): 1684–1689. doi:10.1126/science.2270482. ISSN 0036-8075.
- ^ Arney, Kat (2012-02-28). "Tracking down the BRCA1 gene". Cancer Research UK - Cancer News (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2024-03-18.
- ^ Miki, Yoshio; Swensen, Jeff; Shattuck-Eidens, Donna; Futreal, P. Andrew; Harshman, Keith; Tavtigian, Sean; Liu, Qingyun; Cochran, Charles; Bennett, L. Michelle (1994-10-07). "A Strong Candidate for the Breast and Ovarian Cancer Susceptibility Gene BRCA1". Science (dalam bahasa Inggris). 266 (5182): 66–71. doi:10.1126/science.7545954. ISSN 0036-8075.
- ^ "BRCA1 BRCA1 DNA repair associated [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. Diakses tanggal 2024-03-18.
- ^ Sawyer, Sarah L.; Tian, Lei; Kähkönen, Marketta; Schwartzentruber, Jeremy; Kircher, Martin; University of Washington Centre for Mendelian Genomics; FORGE Canada Consortium; Majewski, Jacek; Dyment, David A. (2015-02-01). "Biallelic Mutations in BRCA1 Cause a New Fanconi Anemia Subtype". Cancer Discovery (dalam bahasa Inggris). 5 (2): 135–142. doi:10.1158/2159-8290.CD-14-1156. ISSN 2159-8274. PMC 4320660 . PMID 25472942.
- ^ Domchek, Susan M.; Tang, Jiangbo; Stopfer, Jill; Lilli, Dana R.; Hamel, Nancy; Tischkowitz, Marc; Monteiro, Alvaro N.A.; Messick, Troy E.; Powers, Jacquelyn (2013-04-01). "Biallelic Deleterious BRCA1 Mutations in a Woman with Early-Onset Ovarian Cancer". Cancer Discovery (dalam bahasa Inggris). 3 (4): 399–405. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0421. ISSN 2159-8274. PMC 3625496 . PMID 23269703.
- ^ Boulton, S.J. (2006-10-01). "Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins". Biochemical Society Transactions (dalam bahasa Inggris). 34 (5): 633–645. doi:10.1042/BST0340633. ISSN 0300-5127.
- ^ Roy, Rohini; Chun, Jarin; Powell, Simon N. (2012-01). "BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection". Nature Reviews Cancer (dalam bahasa Inggris). 12 (1): 68–78. doi:10.1038/nrc3181. ISSN 1474-175X. PMC 4972490 . PMID 22193408.
- ^ Wang, Qiang; Zhang, Hongtao; Guerrette, Shawn; Chen, Jinqiu; Mazurek, Anthony; Wilson, Teresa; Slupianek, Artur; Skorski, Tomasz; Fishel, Richard (2001-08-02). "Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1". Oncogene (dalam bahasa Inggris). 20 (34): 4640–4649. doi:10.1038/sj.onc.1204625. ISSN 0950-9232.
- ^ Warmoes, Marc; Jaspers, Janneke E.; Pham, Thang V.; Piersma, Sander R.; Oudgenoeg, Gideon; Massink, Maarten P.G.; Waisfisz, Quinten; Rottenberg, Sven; Boven, Epie (2012-07). "Proteomics of Mouse BRCA1-deficient Mammary Tumors Identifies DNA Repair Proteins with Potential Diagnostic and Prognostic Value in Human Breast Cancer". Molecular & Cellular Proteomics (dalam bahasa Inggris). 11 (7): M111.013334–1–M111.013334–19. doi:10.1074/mcp.M111.013334. PMC 3394939 . PMID 22366898.
- ^ Paull, Tanya T.; Cortez, David; Bowers, Blair; Elledge, Stephen J.; Gellert, Martin (2001-05-22). "Direct DNA binding by Brca1". Proceedings of the National Academy of Sciences (dalam bahasa Inggris). 98 (11): 6086–6091. doi:10.1073/pnas.111125998. ISSN 0027-8424. PMC 33426 . PMID 11353843.
- ^ Durant, Stephen T.; Nickoloff, Jac A (2005-09-22). "Good Timing in the Cell Cycle for Precise DNA Repair by BRCA1". Cell Cycle (dalam bahasa Inggris). 4 (9): 1216–1222. doi:10.4161/cc.4.9.2027. ISSN 1538-4101.
- ^ Starita, L (2003-06). "The multiple nuclear functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair". Current Opinion in Cell Biology (dalam bahasa Inggris). 15 (3): 345–350. doi:10.1016/S0955-0674(03)00042-5.
