Ketika berusia lima belas tahun, tepatnya tanggal 5 Maret 1495, Lisa Gherardini menikah dengan Francesco di Bartolomeo di Zanobi del Giocondo, alias Francesco del Giocondo. Mas kawinMaskawin Antonmaria untuk pernikahan putrinya adalah sebidang lahan pertanian di dekat rumah peristirahatannya, ditambah uang sejumlah 170 [[koin florin Italia|florin]] emas. Mas kawinMaskawin sebesar itu relatif sedikit di kalangan masyarakat menengah, terlebih ketika dibandingkan dengan perjanjian keuangan yang dibuat dalam pernikahan-pernikahan lain. Ini menunjukkan bahwa keluarga Gherardini tidak kaya pada waktu itu dan bahwa Lisa dan suaminya menikah atas dasar saling mencintai. Francesco del Giocondo mungkin sudah berusia tiga puluh tujuh tahun saat menikah untuk ketiga kalinya ini. Hampir mirip dengan mertuanya, ia juga ditinggal mati oleh dua istrinya sebelum menikah dengan Lisa. Istri pertamanya, Camilla di Mariotto Rucellai, meninggal saat anak mereka, Bartolomeo, baru berusia satu tahun. Mendiang istri pertamanya adalah saudara perempuan ibu tiri Lisa, yaitu istri kedua ayahnya, yang bernama Caterina di Mariotto Rucellai. Rucellai adalah keluarga terpandang pada masa itu.
[[Berkas:Del Giocondo-Gherardini-Firenze-map.jpg|jmpl|alt=Peta Firenze dengan titik warna dekat Ponte Vechhio|[[Firenze]] Tengah. Francesco dan Lisa tinggal di Via della Stufa (merah), berjarak {{convert|1|km|mi|1}} dari utara [[Sungai Arno]]. Orang tua Lisa tinggal di dekat sungai tersebut, di utara dan juga selatan (ungu).]]
