Reaksi Grignard

Reaksi Grignard (pengucapan /ɡriɲar/) adalah suatu reaksi kimia organologam yang mana alkil, vinil, atau aril-magnesium halida (pereaksi Grignard) ditambahkan ke dalam gugus karbonil dari suatu aldehida atau keton. Reaksi ini adalah suatu cara penting untuk pembuatan ikatan karbon–karbon. Reaksi antara suatu halida organik dengan magnesium bukan reaksi Grignard, tetapi menghasilkan pereaksi Grignard.

Reaksi Grignard
Dinamai berdasarkan	Victor Grignard
Jenis reaksi	Reaksi penggandengan
Pengenal
Portal Organic Chemistry	grignard-reaction
ID ontologi RSC	RXNO:0000014

Reaksi dan pereaksi Grignard ditemukan oleh kimiawan Prancis François Auguste Victor Grignard (Universitas Nancy, Prancis), yang mendapat anugerah Nobel Kimia atas karyanya ini, dan namanya diabadikan sebagai nama reaksi dan pereaksi ini. Pereaksi Grignard mirip dengan pereaksi organolitium karena keduanya merupakan nukleofil kuat yang dapat membentuk ikatan karbon–karbon baru.

Mekanisme reaksi

Pereaksi Grignard berfungsi sebagai nukleofil, menyerang atom karbon elektrofil yang terdapat dalam ikatan polar gugus karbonil. Penambahan pereaksi Grignard pada karbonil biasanya berlangsung melalui suatu kondisi transisi cincin enam.

Mekanisme reaksi Grignard.

Namun, tanpa pereaksi Grignard, reaksi dapat berlangsung dengan transfer elektron tunggal. Jalur serupa diasumsikan untuk reaksi lain pereaksi Grignard, contohnya, dalam pembentukan ikatan karbon–fosforus, karbon–timah, karbon–silikon, karbon–boron dan karbon–heteroatom lainnya.

Preparasi pereaksi Grignard

Pereaksi Grignard dibuat melalui reaksi antara alkil atau aril halida dengan logam magnesium. Reaksi dilakukan dengan penambahan halida organik ke dalam suspensi magnesium dalam pelarut eter, yang menghasilkan ligan yang diperlukan untuk menstabilkan senyawa organomagnesium. Bukti empiris menunjukkan bahwa reaksi berlangsung pada permukaan logam. Reaksi berlangsung melalui transfer elektron tunggal: Dalam reaksi pembentukan Grignard, radikal bebas dapat dikonversi menjadi karbanion melalui transfer elektron kedua.

R−X + Mg → R−X^•− + Mg^•+

R−X^•− → R^• + X⁻

R^• + Mg^•+ → RMg⁺

RMg⁺ + X⁻ → RMgX

Keterbatasan pereaksi Grignard adalah bahwa mereka tidak segera bereaksi dengan alkil halida melalui mekanisme S_N2. Di lain pihak, mereka segera mengendap melalui reaksi transmetalasi:

${\text{RMgX + AlX}}\longrightarrow {\text{AlR + MgX}}_{2}$

Untuk kegunaan ini, pereaksi Grignard komersial sangat berguna karena dapat menghindari masalah pada tahap inisiasi.

Kondisi reaksi

Dalam reaksi yang melibatkan pereaksi Grignard, merupakan hal penting untuk menghindari air dan udara, yang dapat menghancurkan pereaksi dengan cepat melalui protonolisis atau oksidasi. Oleh karena kebanyakan reaksi Grignard dilakukan dalam dietil ether atau tetrahidrofuran anhidrat, reaksi samping dengan udara dibatasi oleh selimut pelindung yang dihasilkan oleh uap pelarut. Preparasi skala kecil atau kuantitatif harus dilakukan dalam atmosfer nitrogen atau argon, menggunakan teknik bebas udara skipun pereaksi tetap perlu kering, ultrasonik dapat memungkinkan pembentukan pereaksi Grignard dalam pelarut basah dengan mengaktifkan magnesium sedemikian rupa sehingga ia mengkonsumsi air.

Halida organik

Reaksi Grignard sering kali dimulai dengan lambat. Sesuatu yang umum untuk reaksi yang melibatkan padatan dan larutan, inisiasi mengikuti suatu periode induksi selama magnesium reaktif terpapar pereaksi organik. Setelah periode induksi ini, reaksi dapat menjadi sangat eksotermik. Alkil dan aril bromida dan iodida umum digunakan, selain klorida. Namun, fluorida umumnya tidak reaktif, kecuali dengan magnesium aktif khusus.

Magnesium

Reaksi Grignard umum melibatkan penggunaan pita magnesium. Semua magnesium diselimuti lapisan magnesium oksida yang membuat pasif, yang menghambat reaksi dengan halida organik. Magnesium aktif khusus, seperti magnesium Rieke, memecahkan permasalahan ini. Lapisan oksida dapat pula dipecahkan menggunakan ultrasonik, atau dengan penambahan beberapa tetes iodium atau 1,2-Diiodoetana.

Pelarut

Pereaksi Grignard biasa ditulis sebagai RMgX, tetapi kenyataannya pusat magnesium(II) adalah tetrahedral ketika dilarutkan dalam pelarut basa Lewis, seperti terlihat pada adisi-bis metilmagnesium klorida dan THF.

Sebagian besar reaksi Grignard dilakukan dalam pelarut eter, terutama dietil eter dan THF. Dengan pengkhelat dieter dioksan, beberapa pereaksi Grignard mengalami reaksi redistribusi menghasilkan senyawa diorganomagnesium (R = gugus organik, X = halida):

${\text{2 RMgX + dioksan}}\rightleftharpoons {\text{R}}_{2}{\text{Mg + MgX}}_{2}{\text{(dioksan)}}$

Reaksi ini dikenal sebagai kesetimbangan Schlenk.

Pengujian pereaksi Grignard

Oleh karena pereaksi Grignard sangat sensitif terhadap uap air dan oksigen, banyak metode yang telah dikembangkan untuk menguji mutu pereaksi. Pengujian yang biasa dilakukan melibatkan titrasi dengan penimbangan, pereaksi protik anhidrat, misalnya, mentol dengan adanya indikator warna. Interaksi pereaksi Grignard dengan fenantrolin atau 2,2'-bipiridin menyebabkan perubahan warna.

Inisiasi

Banyak metode telah dikembangkan untuk menginisiasi reaksi Grignard yang lamban. Metode ini melemahkan lapisan pasivator MgO, sehingga memapar magnesium yang sangat reaktif pada halida organik. Metode mekanis meliputi menghancurkan Mg berkeping-keping in situ, pengadukan cepat, dan sonikasi suspensi. Iodium, metil iodida, dan 1,2-Dibromoetana adalah aktivator yang umum. Penggunaan 1,2-dibromoetana umumnya menguntungkan karena aksinya dapat dimonitor melalui observasi gelembung etilena. Lebih lanjut, produk sampingnya tidak berbahaya:

${\text{Mg + BrC}}_{2}{\text{H}}_{4}{\text{Br}}\longrightarrow {\text{C}}_{2}{\text{H}}_{4}+{\text{MgBr}}_{2}$

Jumlah Mg yang dikonsumsi oleh zat pengaktif ini biasanya tidak signifikan. Sejumlah kecil merkuri klorida akan mengamalgamasi permukaan logam, sehingga memungkinkan terjadinya reaksi.

Produksi skala industri

Pereaksi Grignard diproduksi secara industri untuk digunakan in situ, atau untuk diperjualbelikan. Sama seperti skala laboratorium, masalah utamanya terdapat pada tahap inisiasi; sebagian dari batch pereaksi Grignard sebelumnya sering digunakan sebagai inisiator. Reaksi Grignard bersifat eksotermik, dan eksotermisitas ini harus dipertimbangkan ketika skala reaksi ditingkatkan dari laboratorium ke skala pabrik.

Banyak pereaksi Grignard seperti metilmagnesium bromida, metilmagnesium klorida, fenilmagnesium bromida, dan alilmagnesium bromida tersedia secara komersial sebagai larutan tetrahidrofuran atau dietil eter.

Reaksi transfer Mg (pertukaran halogen–Mg)

Suatu alternatif preparasi pereaksi Grignard melibatkan transfer Mg dari pereaksi Grignard yang sudah diberi perlakuan kepada halida organik. Metode ini menawarkan keuntungan bahwa transfer Mg menoleransi banyak gugus fungsi. Umimnya reaksi ini melibatkan isopropilmagnesium klorida dan aril bromida atau iodida.

Reaksi pereaksi Grignard

Dengan senyawa karbonil

Pereaksi Grignard bereaksi dengan berbagai derivat karbonil.

Reaksi pereaksi Grignard dengan karbonil

Aplikasi paling umum pereaksi Grignard adalah alkilasi aldehida dan keton, yaitu reaksi Grignard:

Reaksi CH₃C(=O)CH(OCH₃)₂ dengan H₂C=CHMgBr

Perlu diperhatikan bahwa gugus asetal (suatu karbonil terproteksi) tidak bereaksi.

Reaksi semacam ini biasanya melibatkan kerja larutan asam akuatik, meskipun tahapan ini jarang ditunjukkan dalam skema reaksi. Dalam kasus di mana prreaksi Grignard ditambahkan kepada aldehida atau keton prokhiral, model Felkin-Anh atau aturan Cram biasanya dapat memprediksi stereoisomer yang akan terbentuk. Dengan 1,3-diketon dan substrat asam terkait yang mudah terdeprotonasi, pereaksi Grignard RMgX berfungsi sebagai basa, yang memberikan anion enolat dan membebaskan alkana RH.

Pereaksi Grignard merupakan nukleofil dalam substitusi alifatik nukleofilik, misalnya dengan alkil halida dalam tahapan penentu pada produksi Naproksen industri:

Sintesis Naproksen

Reaksi pereaksi Grignard dengan berbagai elektrofil

Reaksi sebagai basa

Pereaksi Grignard bertindak selaku basa untuk substrat protik (skema ini tidak menunjukkan kondisi sebenarnya, yang biasanya mengandung air). Pereaksi Grignard bersifat basa dan bereaksi dengan alkohol, fenol, dsb. untuk menghasilkan alkoksida (ROMgBr). Derivat fenoksida ditengarai mengalami formilasi paraformaldehida menghasilkan salisilaldehida.

Pembentukan ikatan dengan B, Si, P, Sn

Seperti senyawa organolitium, pereaksi Grignard berguna untuk pembentukan ikatan karbon–heteroatom.

Reaksi pereaksi Grignard dengan elektrofil non karbon

Reaksi dengan halida logam transisi

Pereaksi Grignard bereaksi dengan banyak elektrofil berbasis logam. Contohnya, mereka mengalami transmetalasi dengan kadmium klorida (CdCl₂) menghasilkan dialkilkadmium:

${\text{2 RMgX + CdCl}}_{2}\longrightarrow {\text{R}}_{2}{\text{Cd + 2 Mg(X)Cl}}$

Pereaksi dialkilkadmium digunakan untuk preparasi keton dari asil halida:

${\text{2 R'C(O)Cl + R}}_{2}{\text{Cd}}\longrightarrow {\text{2 R'C(O)R + CdCl}}_{2}$

Dengan halida organik

Pereaksi Grignard tidak bereaksi dengan halida organik, berlawanan dengan golongan halida utama lainnya yang memiliki reaktivitas tinggi. Nsmun, dengan adanya katalis logam metal catalysts, pereaksi Grignard berperan dalam reaksi penggandengan C-C. Sebagai contoh, nonilmagnesium bromida bereaksi dengan metil p-klorobenzoate menghasilkan asam p-nonilbenzoat, dengan adanya Tris(asetilasetonato)besi(III) (Fe(acac)₃), setelah direaksikan dengan NaOH untuk menghidrolisis ester, seperti terlihat di bawah. Tanpa Fe(acac)₃, pereaksi Grignard akan menyerang gugus ester melalui aril halida.

Sintesis asam 4-nonilbenzoat menggunakan pereaksi grignard

Untuk penggandengan aril halida dengan pereaksi aril Grignard, nikel klorida dalam tetrahidrofuran (THF) juga merupakan katalis yang baik. Sebagai tambahan, suatu katalis yang efektif untuk penggandengan alkil halida adalah dilitium tetraklorokuprat (Li₂CuCl₄), dibuat dengan mencampur litium klorida (LiCl) dan tembaga(II) klorida (CuCl₂) dalam THF. Penggandengan Kumada-Corriu memberi akses kepada stirena [tersubstitusi].

Oksidasi

Perlakuan pereaksi Grignard dengan oksigen menghasilkan magnesium organoperoksida. Hidrolisis bahan ini menghasilkan hidroperoksida atau allohol. Reaksi ini melibatkan perantara radikal.

${\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\&\quad \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}$

Oksidasi sederhana pereaksi Grignard untuk menghasilkan alkohol sedikit kurang praktis karena rendemen yang dihasilkan sedikit. Sebaliknya, urutan dua tahap melalui boran (vide supra) yang teroksidasi bertahap menjadi alkohol dengan hidrogen peroksida merupakan utilitas sintetik.

Utilitas sintetis oksidasi Grignard dapat ditingkatkan dengan mereaksikan pereaksi Grignard dengan oksigen dengan keberadaan alkena menjadi alkohol berrantai etilena. Modifikasi ini memerlukan aril atau vinil Grignard. Penambahan Grignard dan alkena saja tidak menghasilkan apa-apa dalam suatu reaksi yang menunjukkan bahwa kehadiran oksigen adalah esensial. Satu-satunya kelemahan adalah persyaratan minimal dua ekivalen Grignard meskipun ini sebagian dapat dielakkan dengan penggunaan sistem Grignard ganda dengan pereduksi Grignard yang murah seperti n-butilmagnesium bromida.

Contoh oksidasi oksigen Grignard

Eliminasi

Dalam sintesis olefin Boord, penambahan magnesium pada β-haloeter tertentu menghasilkan alkena dalam reaksi eliminasi. Reaksi ini dapat membatasi penggunaan reaksi Grignard.

Sintesis olefin Boord, X = Br, I, M = Mg, Zn

Degradasi pereaksi Grignard

Dalam waktu yang bersamaan, pembentukan dan hidrolisis pereaksi Grignard digunakan dalam penentuan jumlah atom halogen dalam senyawa organik. Dalam penggunaan modern degradasi Grignard digunakan dalam analisis kimia triasilgliserol tertentu.

Penggunaan industri

Contoh reaksi Grignard merupakan langkah kunci dalam (non-stereospesifik) produksi industri Tamoksifen (saat ini digunakan untuk pengobatan kanker payudara positif reseptor estrogen pada wanita):

Produksi Tamoksifen

Galeri

• 
  Lempeng pita magnesium ditempatkan dalam labu.
• 
  Ditambahkan sedikit tetrahidrofuran dan iodium.
• 
  Larutan alkil bromida ditambahkan ketika dipanaskan.
• 
  Setelah penambahan selesai, pemanasan dilanjutkan sejenak.
• 
  Pembentukan pereaksi Grignard telah selesai. Sejumlah kecil magnesium tersisa dalam labu.
• 
  Pereaksi Grignard yang baru disiapkan didinginkan pada 0 °C sebelum penambahan senyawa karbonil. Larutan menjadi berkabut karena pengendapan pereaksi Grignard .
• 
  Larutan senyawa karbonil ditambahkan ke dalam pereaksi Grignard.
• 
  Larutan kemudian dihangatkan pada temperatur ruang. Pada titik ini reaksi selesai.

Lihat pula

• Reaksi Wittig
• Reaksi Barbier
• Sintesis aldehida Bodroux-Chichibabin
• Reaksi Fujimoto-Belleau
• Pereaksi organolitium
• Reaksi Sakurai

Bacaan lebih lanjut

• Gary S. Silverman (1996). Rakita, Philip E.; Silverman, Gary, ed. Handbook of Grignard reagents (dalam bahasa Inggris). New York, N.Y: Marcel Dekker. ISBN 0-8247-9545-8. Pemeliharaan CS1: Banyak nama: editors list (link)
• Mary McHale, Grignard Reaction, Connexions, 2007.
• Grignard knowledge: Alkyl coupling chemistry with inexpensive transition metals Diarsipkan 2016-10-10 di Wayback Machine. oleh Larry J. Westrum, Fine Chemistry November/Desember 2002, hlm. 10–13