Reaksi Mannich

Reaksi Mannich adalah sebuah reaksi organik yang mengandung alkilasi amino proton asam terletak di sebelah gugus fungsi karbonil dengan formaldehida dan amonia atau amina primer atau sekunder apapun. Produk akhirnya adalah senyawa β-amino-karbonil.^[1] Reaksi antara aldimina dan karbonil α-metilena juga dianggap sebagai reaksi Mannich karena imina ini merupakan bentuk antara amina dan aldehida.

Reaksi ini dinamakan atas kimiawan Carl Mannich.^[2]

Reaksi Mannich merupakan salah satu contoh adisi nukleofilik amina ke sebuah gugus karbonil yang diikuti oleh eliminasi anion hidroksil menjadi basa Schiff. Basa Schiff merupakan elektrofil yang bereaksi dalam dua langkah pada adisi nukleofilik kedua dengan karbanion yang dihasilkan dari senyawa yang mengandung proton asam. Oleh karena itu, reaksi Mannich mengandung sifat elektrofilik dan nukleofilik. Reaksi Mannich juga dianggap sebagai reaksi kondensasi.

Pada reaksi Mannich, amonia atau amina primer atau sekunder digunakan untuk aktivasi formaldehida. Amina tersier dan amina aril akan berhenti pada tahap basa Schiff karena ia kekurangan proton untuk membentuk zat antara imina. Senyawa α-CH-asam (Nukleofil) dapat berupa senyawa karbonil, senyawa nitril, senyawa asetilena, senyawa nitro alifatik, senyawa α- alkil-piridina, atau senyawa imina. Penggunaan heterolingkar seperti furan, pirola, dan tiofena juga dimungkinkan, karena struktur mereka menyerupai bentuk enol dari senyawa karbonil.

Reaksi ini menghasilkan senyawa β-amino karbonil dan basa Mannich. Sebagai contoh lihat tropinon.

Reaksi Mannich memerlukan temperatur reaksi yang tinggi, waktu reaksi yang lama, dan pelarut protik. Pembentukkan produk sampingan yang tidak diinginkan merupakan fenomena yang umumnya terpantau.

Mekanisme reaksi

Mekanisme reaksi Mannich dimulai dengan pembentukkan ion iminium dari amina dan formaldehida.

Karena reaksi berjalan dalam lingkungan asam, senyawa dengan gugus fungsi karbonil akan bertautomer menjadi bentuk enol. Setalah itu, ia akan menyerang ion iminium.

Reaksi Mannich asimetrik

Usaha memajukan reaksi Mannich asimetik juga telah dilakukan. Ketika difungsionalisasikan dengan tepat, jembatan etilena yang baru terbentuk pada aduk Mannich akan mempunyai dua pusat prokiral yang akan menghasilkan dua pasangan diastereomerik enantiomer. Reaksi Mannich asimetrik yang pertama dilakukan adalah dengan menggunakan katalis (S)-prolina.^[3]

Skema 4. Reaksi Mannich asimetrik ref. Cordova (2002)

Reaksi yang berlangsung adalah antara aldehida sederhana seperti propionaldehida dengan imina yang diturunkan dari etil glioksilat dan para-metoksi-anilina yang dikatalisasi oleh (S)-prolina dalam dioksana pada suhu kamar. Produk reaksi bersifat diastereoselektif dengan preferensi terhadap reaksi sin-Mannich 3:1 ketika substituen alkil pada aldehidanya adalah gugus metil atau 19:1 ketika gugus alkilnya adalah gugus yang lebih besar dari pentil. Dari dua kemungkinan aduk sin (S,S) atau (R,R), reaksi ini juga enantioselektif dengan preferensi terhadap aduk (S,S) dengan ekses enantiomerik yang lebih besar dari 99%. Skema 5 menjelaskan stereoselektivitas ini.

Skema 5. Reaksi sin-Mannich asimetrik ref. Cordova (2002)

Prolina memasuki siklus katalitik dengan bereaksi dengan aldehida, membentuk enamina. Kedua reaktan (imina dan enamina) berposisi dalam reaksi Mannich dengan penyerangan muka Si imina oleh muka Si enamina-aldehida. Pelepasan terikan sterik menyebabkan residu alkil R dari enamina dan gugus imina antiperiplanar. Enantioselektivitas juga dikontrol lebih jauh oleh ikatan hidrogen antara gugus asam karboksilat prolina dengan imina. Keadaan transisi untuk adisi ini adalah cincin beranggota sembila dengan konformasi kursi dengan ikatan tunggal dan ganda parsial. Gugus prolina kemudian diubah kembali menjadi aldehida dan isomer S,S tunggal terbentuk.

Dengan modifikasi katalis prolina, adalah mungkin untuk mendapatkan aduk anti-Mannich ^[4]

Scheme 6. Asymmetric syn-Mannich reactions ref. Mitsumori (2006)

Gugus metil tambahan yang melekat pada prolina memaksa pendekatan enamina spesifik dan keadaan transisinya adalah cincin beranggota sepuluh dengan adisi dalam mode anti. Diastereoselektivitasnya paling tidak anti:sin 95:5 tanpa memedulikan ukuran gugus alkil, dan enantiomer S,R difavoritkan dengan ekses enantiomerik paling tidak 97%.

Referensi

^ Original translated from German Wiki
^ Mannich, C.; Krosche, W. (1912). "Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin". Archiv der Pharmazie. 250: 647–667. doi:10.1002/ardp.19122500151.
^ Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F., III (2002). "A Highly Enantioselective Route to Either Enantiomer of Both α- and β-Amino Acid Derivatives". Journal of the American Chemical Society. 124 (9): 1866–1867. doi:10.1021/ja017833p.
^ Mitsumori S., Zhang H., Ha-Yeon Cheong P., Houk K. N.,Tanaka F., Barbas III C. F. (2006). "Direct Asymmetric anti-Mannich-Type Reactions Catalyzed by a Designed Amino Acid". Journal of the American Chemical Society. 128 (4): 1040–1041. doi:10.1021/ja056984f.

Lihat pula

[1] Original translated from German Wiki

[2] Mannich, C.; Krosche, W. (1912). "Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin". Archiv der Pharmazie. 250: 647–667. doi:10.1002/ardp.19122500151.

[3] Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F., III (2002). "A Highly Enantioselective Route to Either Enantiomer of Both α- and β-Amino Acid Derivatives". Journal of the American Chemical Society. 124 (9): 1866–1867. doi:10.1021/ja017833p.

[4] Mitsumori S., Zhang H., Ha-Yeon Cheong P., Houk K. N.,Tanaka F., Barbas III C. F. (2006). "Direct Asymmetric anti-Mannich-Type Reactions Catalyzed by a Designed Amino Acid". Journal of the American Chemical Society. 128 (4): 1040–1041. doi:10.1021/ja056984f.

[1]

[2]

[3]

[4]