Tiazolidindion

Tiazolidindion /θaɪ.əˌzoʊlɪdiːnˈdaɪ.oʊn/, disingkat TZD, juga dikenal sebagai glitazon setelah obat prototipe siglitazon, adalah golongan senyawa heterosiklik yang terdiri dari cincin C₃NS beranggota lima. Istilah ini biasanya merujuk pada keluarga obat yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2 yang diperkenalkan pada akhir tahun 1990-an. Pada tahun 2024, ada dua obat yang disetujui FDA dalam golongan ini, yakni pioglitazon dan rosiglitazon.

Gugus fungsional tiazolidindion

Mekanisme kerja

Tiazolidindion bekerja dengan mengaktifkan PPAR (reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom), sekelompok reseptor nuklir, yang spesifik untuk PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Oleh karena itu, mereka merupakan subset agonis PPARG dari agonis PPAR. Ligan endogen untuk reseptor ini adalah asam lemak bebas (FFA) dan eikosanoid. Ketika diaktifkan, reseptor tersebut mengikat DNA dalam kompleks dengan reseptor retinoid X (RXR), reseptor nuklir lainnya, yang meningkatkan transkripsi sejumlah gen tertentu dan menurunkan transkripsi gen lainnya. Efek utama dari ekspresi dan represi gen tertentu adalah peningkatan penyimpanan asam lemak dalam adiposit, sehingga mengurangi jumlah asam lemak yang ada dalam sirkulasi. Akibatnya, sel menjadi lebih bergantung pada oksidasi karbohidrat, khususnya glukosa, untuk menghasilkan energi bagi proses seluler lainnya.

Transaktivasi PPARγ

Transaktivasi yang bergantung pada ligan tiazolidindion bertanggung jawab atas sebagian besar efek antidiabetik.

Heterodimer PPAR/RXR yang teraktivasi mengikat elemen respons hormon proliferator peroksisom di hulu gen target dalam kompleks dengan sejumlah koaktivator seperti koaktivator reseptor nuklir 1 dan protein pengikat CREB, hal ini menyebabkan peningkatan regulasi gen (untuk daftar lengkap lihat PPARγ):

• Penolakan insulin menurun
• Diferensiasi adiposit dimodifikasi
• Angiogenesis yang diinduksi VEGF dihambat
• Kadar leptin menurun (menyebabkan peningkatan nafsu makan)
• Kadar interleukin tertentu (misalnya IL-6) menurun
• Tindakan antiproliferatif
• Kadar adiponektin meningkat

TZD juga meningkatkan sintesis protein tertentu yang terlibat dalam metabolisme lemak dan glukosa, yang mengurangi kadar jenis lipid tertentu, dan asam lemak bebas yang beredar. TZD umumnya menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C) dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). Meskipun peningkatan LDL-C mungkin lebih terfokus pada partikel LDL yang lebih besar, yang mungkin kurang aterogenik, signifikansi klinisnya saat ini belum diketahui. Meskipun demikian, rosiglitazon, salah satu glitazon, dihentikan penggunaannya oleh otoritas medis di Eropa, karena telah dikaitkan dengan peningkatan risiko serangan jantung dan strok.

Anggota kelas

Struktur kimia tiazolidindion dan rodanin

Secara kimia, anggota kelas ini merupakan turunan dari senyawa induk tiazolidindion, dan meliputi:

• Pioglitazon, Prancis dan Jerman telah menghentikan penjualannya setelah sebuah penelitian menunjukkan obat tersebut dapat meningkatkan risiko kanker kandung kemih.
• Rosiglitazon, yang dibatasi penjualannya di Amerika Serikat dan ditarik dari pasaran di Eropa karena beberapa penelitian menunjukkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Setelah mengevaluasi ulang data baru pada tahun 2013, FDA mencabut pembatasan tersebut.
• Lobeglitazon, disetujui untuk digunakan di Korea

Agen eksperimental, gagal, dan tidak dipasarkan meliputi:

• Azemiglitazon
• Siglitazon
• Darglitazon
• Englitazon
• Netoglitazon
• Rivoglitazon
• Troglitazon, ditarik karena peningkatan insiden hepatitis yang diinduksi obat.
• Balaglitazon (DRF-2593) – dikembangkan oleh Dr. Reddy's Laboratories, dihentikan selama uji coba fase III tahun 2010-11 karena tidak lebih baik dari molekul yang tersedia.
• AS-605240 [648450-29-7] [648450-29-7]

Mengganti satu atom oksigen dalam tiazolidindion dengan satu atom belerang menghasilkan rodanin.