Tiazolidindion
Tiazolidindion /θaɪ.əˌzoʊlɪdiːnˈdaɪ.oʊn/, disingkat TZD, juga dikenal sebagai glitazon setelah obat prototipe siglitazon,[1] adalah golongan senyawa heterosiklik yang terdiri dari cincin C3NS beranggota lima. Istilah ini biasanya merujuk pada keluarga obat yang digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2 yang diperkenalkan pada akhir tahun 1990-an. Pada tahun 2024, ada dua obat yang disetujui FDA dalam golongan ini, yakni pioglitazon dan rosiglitazon.[2]
Mekanisme kerja
Tiazolidindion bekerja dengan mengaktifkan PPAR (reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom), sekelompok reseptor nuklir, yang spesifik untuk PPARγ (PPAR-gamma, PPARG). Oleh karena itu, mereka merupakan subset agonis PPARG dari agonis PPAR. Ligan endogen untuk reseptor ini adalah asam lemak bebas (FFA) dan eikosanoid. Ketika diaktifkan, reseptor tersebut mengikat DNA dalam kompleks dengan reseptor retinoid X (RXR), reseptor nuklir lainnya, yang meningkatkan transkripsi sejumlah gen tertentu dan menurunkan transkripsi gen lainnya. Efek utama dari ekspresi dan represi gen tertentu adalah peningkatan penyimpanan asam lemak dalam adiposit, sehingga mengurangi jumlah asam lemak yang ada dalam sirkulasi.[3] Akibatnya, sel menjadi lebih bergantung pada oksidasi karbohidrat, khususnya glukosa, untuk menghasilkan energi bagi proses seluler lainnya.[4]
Transaktivasi PPARγ
Heterodimer PPAR/RXR yang teraktivasi mengikat elemen respons hormon proliferator peroksisom di hulu gen target dalam kompleks dengan sejumlah koaktivator seperti koaktivator reseptor nuklir 1 dan protein pengikat CREB, hal ini menyebabkan peningkatan regulasi gen (untuk daftar lengkap lihat PPARγ):
- Penolakan insulin menurun
- Diferensiasi adiposit dimodifikasi[5]
- Angiogenesis yang diinduksi VEGF dihambat[6]
- Kadar leptin menurun (menyebabkan peningkatan nafsu makan)
- Kadar interleukin tertentu (misalnya IL-6) menurun
- Tindakan antiproliferatif[butuh rujukan]
- Kadar adiponektin meningkat
TZD juga meningkatkan sintesis protein tertentu yang terlibat dalam metabolisme lemak dan glukosa, yang mengurangi kadar jenis lipid tertentu, dan asam lemak bebas yang beredar. TZD umumnya menurunkan trigliserida dan meningkatkan kolesterol lipoprotein densitas tinggi (HDL-C) dan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). Meskipun peningkatan LDL-C mungkin lebih terfokus pada partikel LDL yang lebih besar, yang mungkin kurang aterogenik, signifikansi klinisnya saat ini belum diketahui. Meskipun demikian, rosiglitazon, salah satu glitazon, dihentikan penggunaannya oleh otoritas medis di Eropa, karena telah dikaitkan dengan peningkatan risiko serangan jantung dan strok.[7]
Anggota kelas
Secara kimia, anggota kelas ini merupakan turunan dari senyawa induk tiazolidindion, dan meliputi:
- Pioglitazon, Prancis dan Jerman telah menghentikan penjualannya setelah sebuah penelitian menunjukkan obat tersebut dapat meningkatkan risiko kanker kandung kemih.[8]
- Rosiglitazon, yang dibatasi penjualannya di Amerika Serikat dan ditarik dari pasaran di Eropa karena beberapa penelitian menunjukkan peningkatan risiko kejadian kardiovaskular. Setelah mengevaluasi ulang data baru pada tahun 2013, FDA mencabut pembatasan tersebut.[butuh rujukan]
- Lobeglitazon, disetujui untuk digunakan di Korea
Agen eksperimental, gagal, dan tidak dipasarkan meliputi:
- Azemiglitazon
- Siglitazon
- Darglitazon
- Englitazon
- Netoglitazon
- Rivoglitazon
- Troglitazon, ditarik karena peningkatan insiden hepatitis yang diinduksi obat.
- Balaglitazon (DRF-2593) – dikembangkan oleh Dr. Reddy's Laboratories, dihentikan selama uji coba fase III tahun 2010-11 karena tidak lebih baik dari molekul yang tersedia.
- AS-605240 [648450-29-7] [648450-29-7]
Mengganti satu atom oksigen dalam tiazolidindion dengan satu atom belerang menghasilkan rodanin.
Kegunaan
Satu-satunya penggunaan tiazolidindion yang disetujui adalah pada diabetes melitus tipe 2. Menurut tinjauan sistematis Cochrane tahun 2014 terhadap empat uji acak terkendali, agonis PPARγ mungkin efektif dalam mencegah strok lebih lanjut pada mereka yang telah mengalami strok atau serangan iskemik sementara (TIA) dan dapat menstabilkan plak aterosklerosis di arteri karotis komunis.[9]
Penelitian
Efek samping dan kontraindikasi
Referensi
- ^ Hulin B, McCarthy PA, Gibbs EM (1996). "The glitazone family of antidiabetic agents". Current Pharmaceutical Design. 2: 85–102. doi:10.2174/1381612802666220920215821.
- ^ Eggleton, Julie S.; Jialal, Ishwarlal (2024), "Thiazolidinediones", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31869120, diakses tanggal 2024-09-20
- ^ Eggleton, Julie, S.; Jialal, Ishwarlal (2022). Thiazolidinediones. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing: StatPearls. PMID 31869120. Diakses tanggal 15 January 2023.
- ^ Gupta, Preeti; Taiyab, Aaliya; Hassan, Imtiyad Md (2021). "Chapter Three". Dalam Donev, Rossen. Emerging role of protein kinases in diabetes mellitus: From mechanism to therapy (edisi ke-Volume 124). Academic Press. hlm. 47–85. ISBN 9780323853132.
- ^ Waki H, Yamauchi T, Kadowaki T (February 2010). "[Regulation of differentiation and hypertrophy of adipocytes and adipokine network by PPARgamma]". Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine. 68 (2): 210–216. PMID 20158086.
- ^ Panigrahy D, Singer S, Shen LQ, Butterfield CE, Freedman DA, Chen EJ, et al. (October 2002). "PPARgamma ligands inhibit primary tumor growth and metastasis by inhibiting angiogenesis". The Journal of Clinical Investigation. 110 (7): 923–932. doi:10.1172/JCI15634. PMC 151148
. PMID 12370270.
- ^ "Avandia diabetes drug suspended". nhs.uk. 2010-09-24.
- ^ Santo M (June 2011). "Diabetes Drug Actos Sales Suspended in France and Germany". HULIQ.com.
- ^ Liu, Jia; Wang, Lu-Ning (2017-12-02). "Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists for preventing recurrent stroke and other vascular events in people with stroke or transient ischaemic attack". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 12 (12): CD010693. doi:10.1002/14651858.CD010693.pub4. ISSN 1469-493X. PMC 6486113 . PMID 29197071.
