Antagonis reseptor: Perbedaan antara revisi

'''Antagonis reseptor''' adalah istilah dalam bidang ilmu [[farmakologi]],<ref>{{Cite book|url=http://worldcat.org/oclc/850127940|title=Farmakologi dasar dan klinik = basic and clinical pharmacology|last=Katzung, Bertram G.|date=1989|publisher=EGC|isbn=979-448-088-6|oclc=850127940}}</ref> terutama berhubungan dengan farmakodinamik yaitu ilmu yang mempelajari efek-efek [[biokimia]] dan [[fisiologi]] obat serta mekanisme kerja obat dalam tubuh. Antagonisme reseptor berkaitan dengan suatu keadaan ketika efek dari suatu [[obat]] menjadi berkurang atau hilang sama sekali yang disebabkan oleh keberadaan satu obat lainnya.<ref>{{Cite book|title=Crash Course Farmakologi|last=Battista|first=Elisabetta|publisher=Elsevier|year=2015|isbn=978-981-4570-74-9|location=Singapura|pages=10-14|url-status=live}}</ref> Prosesnya berikatan dengan [[Reseptor (biokimia)|reseptor]] namun tidak menyebabkan aktivasi, menurunkan kemungkinan agonis akan berikatan pada reseptor, sehingga menghalangi kerjanya dengan secara efektif dengan cara melemahkan atau melepaskan dari sistem reseptor. Antagonis dibagi menjadi dua kelas bergantung pada apakah secara langsung bersaing dengan agonis untuk berikatan dengan reseptor atau tidak. Jika konsentrasi agonis tetap maka peningkatan konsentrasi antagonis akan kompetitif dan secara progresif menghambat respon agonis sehingga menyebabkan konsentrasi antagonis yang tinggi untuk mencegah respon secara total, proses ini berlangsung secara ''reversible'' (reaksi yang dapat dibalikkan). Reaksi sebaliknya terjadi, ketika konsentrasi agonis yang tinggi dapat menghambat efek konsentrasi tertentu antagonis, ini terjadi ketika reaksi berlangsung secara i''rreversible'' dan antagonis berikatan secara non kompetitif pada reseptor.

Tidak semua mekanisme antagonisme melibatkan interaksi obat dengan satu jenis reseptor, dan sebagian dari antagonisme sama sekali tidak melibatkan reseptor. Antagonisme [[Kimia|kimiawi]] terjadi ketika dua obat bergabung membentuk suatu larutan sehingga efek obat yang aktif menjadi hilang, misalnya karena inaktivasi logam-logam berat seperti [[timah]] dan [[kadmium]] dengan pemberian ''chelating agent'' seperti [[Dimerkaprol|dimercaprol]] yang akan mengikat erat ion-ion logam tersebut sehingga membentuk senyawa tidak aktif. Jenis lain antagonisme adalah antagonisme fisiologik yang digunakan untuk menjelaskan interaksi dari dua obat yang mempunyai efek yang berlawanan di dalam tubuh dan cenderung untuk meniadakan satu sama lainnya. Misalnya, [[adrenalin]] meningkatkan tekanan [[Pembuluh nadi|arteri]] dengan bekerja pada [[jantung]] dan pembuluh perifer, sedangkan [[histamin]] menurunkan tekanan arteri dengan cara vasodilatasi sehingga kedua obat saling bersaing satu sama lain<ref>{{Cite book|url=https://www.worldcat.org/oclc/715319038|title=Basic concepts in pharmacology : what you need to know for each drug class|last=Stringer, Janet L.|date=2011|publisher=McGraw-Hill|isbn=978-0-07-176942-6|edition=4th ed|location=New York|oclc=715319038}}</ref><nowiki>.</nowiki>

[[Reseptor (biokimia)|Reseptor]] adalah molekul [[protein]] besar yang dapat diaktifkan oleh pengikatan [[Ligan (biokimia)|ligan]] seperti [[hormon]] atau [[obat]].<ref name ="2006Kenakin" msd>T.{{Cite Kenakinweb|title=Drug–Receptor (2006)Interactions A- PharmacologyClinical PrimerPharmacology|url=https: Theory, Applications, and Methods//www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacodynamics/drug%E2%80%93receptor-interactions|website=MSD 2ndManual Edition ElsevierProfessional {{ISBNEdition|language=en|0access-12date=2022-37059903-104}}</ref> Reseptor dapat terikat membran, sebagai [[reseptor permukaan sel]], atau di dalam sel sebagai reseptor intraseluler, misalnya reseptor [[estrogen]]. Pengikatan terjadi sebagai akibat [[Ikatan non kovalen|interaksi non-kovalen]] antara reseptor dan ligannya, di lokasi yang disebut situs pengikatan pada reseptor. Sebuah reseptor mungkin mengandung satu atau lebih situs pengikatan untuk ligan yang berbeda. Pengikatan ke situs aktif pada reseptor mengatur aktivasi reseptor secara langsung.<ref name ="2006Kenakin" msd/> Aktivitas reseptor juga dapat diatur oleh pengikatan ligan ke situs lain pada reseptor, yaitu situs pengikatan alosterik. Antagonis memperantarai efeknya melalui interaksi reseptor dengan mencegah respons yang diinduksi agonis. Hal ini dapat dicapai dengan penempelan antagonis ke situs aktif atau situs alosterik.<ref name="Christopoulos">{{Cite journal|last=Christopoulos|first=Arthur|date=2002-03|title=Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug discovery|url=httphttps://fulltextciteseerx.calisist.psu.edu.cn/nature/nrdviewdoc/download?doi=10.1/3/nrd746.1.611.9845&rep=rep1&type=pdf|journal=Nature Reviews Drug Discovery|language=en|volume=1|issue=3|pages=198–210.p1|doi=10.1038/nrd746|issn=1474-1776}}</ref> Selain itu, antagonis dapat berinteraksi di situs pengikatan unik yang biasanya tidak terlibat dalam regulasi biologis aktivitas reseptor untuk mengerahkan efeknya.<ref name="Christopoulos" /><ref>{{Cite book|last=Reyes-Alcaraz|first=Arfaxad|last2=Y. Lucero Garcia-Rojas|first2=Emilio|last3=A. Bond|first3=Richard|last4=K. McConnell|first4=Bradley|date=2020-12-16|url=https://www.intechopen.com/books/molecular-pharmacology/allosteric-modulators-for-gpcrs-as-a-therapeutic-alternative-with-high-potential-in-drug-discovery|title=Allosteric Modulators for GPCRs as a Therapeutic Alternative with High Potential in Drug Discovery|publisher=IntechOpen|isbn=978-1-83962-931-0|editor-last=Catala|editor-first=Angel|language=en|doi=10.5772/intechopen.91838|editor-last2=Ahmad|editor-first2=Usama}}</ref>

Istilah ''antagonis'' awalnya diciptakan untuk menggambarkan profil yang berbeda dari efek obat.<ref>{{Cite journal|date=JuneJuni 2006|title=Some implications of receptor theory for in vivo assessment of agonists, antagonists and inverse agonists|journal=Biochemical Pharmacology|volume=71|issue=12|pages=1663–70|doi=10.1016/j.bcp.2005.12.038|pmc=1866283|pmid=16460689|vauthors=Negus SS}}</ref> Definisi biokimia dari antagonis reseptor diperkenalkan oleh Ariens<ref>{{Cite journal|last=Ariëns|first=E J|last2=Simonis|first2=A M|date=2011-04-12|title=A molecular basis for drug action.: The interaction of one or more drugs with different receptors|url=https://academic.oup.com/jpp/article/16/5/289/6218243|journal=Journal of Pharmacy and Pharmacology|language=en|volume=16|issue=5|pages=289–312|doi=10.1111/j.2042-7158.1964.tb07461.x|issn=2042-7158}}</ref> dan Stephenson <ref name="stephanson">{{Cite journal|date=February 1997|title=A modification of receptor theory. 1956|journal=British Journal of Pharmacology|volume=120|issue=4 Suppl|pages=106–20; discussion 103–5|doi=10.1111/j.1476-5381.1997.tb06784.x|pmc=3224279|pmid=9142399|vauthors=Stephenson RP}} of the original article.</ref> pada 1950-an. Definisi antagonis reseptor yang diterima saat ini didasarkan pada model hunian reseptor. Ini mempersempit definisi antagonisme untuk mempertimbangkan hanya senyawa-senyawa dengan aktivitas yang berlawanan pada reseptor tunggal. Agonis dianggap "menghidupkan" respons seluler ''tunggal'' dengan mengikat reseptor, sehingga memulai mekanisme biokimia untuk perubahan di dalam sel. Sedangkan antagonis dianggap "mematikan" respons itu dengan 'mengeblok' reseptor dari agonis. Definisi ini juga tetap digunakan untuk antagonis fisiologis, zat yang memiliki aksi fisiologis berlawanan, tetapi bekerja pada reseptor yang berbeda. Misalnya, [[histamin]] menurunkan tekanan arteri melalui [[Vasodilasi|vasodilatasi]] pada [[reseptor histamin]] H₁, sementara [[adrenalin]] meningkatkan tekanan arteri melalui vasokonstriksi yang diperantarai oleh aktivasi reseptor alfa-adrenergik.

Pemahaman kita tentang mekanisme aktivasi reseptor yang diinduksi obat, teori reseptor, dan definisi biokimia antagonis reseptor terus berkembang. Model dua bentuk (''two-state'') dari aktivasi reseptor telah menstimulasi munculnya model ''multi-state'' dengan adanya konformasi antara pada saat peralihan bentuk.<ref>{{Cite journal|datelast=FebruaryVauquelin|first=G.|last2=Van Liefde|first2=I.|date=2005-02|title=G protein-coupled receptors: a count of 1001 conformations|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15660959|journal=Fundamental & Clinical Pharmacology|volume=19|issue=1|pages=45–56|doi=10.1111/j.1472-8206.2005.00319.x|pmidissn=156609590767-3981|vauthorspmid=Vauquelin G, Van Liefde I15660959}}</ref> Penemuan selektivitas fungsional dan bahwa [[Isomerisme konformasi|konformasi]] reseptor spesifik ligan terjadi dan dapat mempengaruhi interaksi reseptor dengan sistem pembawa pesan kedua yang berbeda mengindikasikan bahwa obat dapat dirancang untuk mengaktifkan beberapa fungsi hilir reseptor tertentu secara spesifik. Ini berarti kemanjuran sebenarnya dapat bergantung pada tempat reseptor itu diekspresikan, mengubah pandangan bahwa kemanjuran pada reseptor adalah sifat obat yang tidak bergantung pada reseptor.<ref>{{Cite journal|last=Chang|first=Steven D|last2=Bruchas|first2=Michael R|date=2014-01|title=Functional Selectivity at GPCRs: New Opportunities in Psychiatric Drug Discovery|url=http://www.nature.com/articles/npp2013205|journal=Neuropsychopharmacology|language=en|volume=39|issue=1|pages=248–249|doi=10.1038/npp.2013.205|issn=0893-133X|pmc=PMC3857652|pmid=24317323}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Berg|first=Kelly A|last2=Clarke|first2=William P|date=2018-10-01|title=Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity|url=https://academic.oup.com/ijnp/article/21/10/962/5066769|journal=International Journal of Neuropsychopharmacology|language=en|volume=21|issue=10|pages=962–977|doi=10.1093/ijnp/pyy071|issn=1461-1457|pmc=PMC6165953|pmid=30085126}}</ref>

Menurut definisi, antagonis tidak menunjukkan efikasi (kemanjuran)<ref name="stephanson">{{Cite journal|date=February 1997|title=A modification of receptor theory. 1956|journal=British Journal of Pharmacology|volume=120|issue=4 Suppl|pages=106–20; discussion 103–5|doi=10.1111/j.1476-5381.1997.tb06784.x|pmc=3224279|pmid=9142399|vauthors=Stephenson RP}} of the original article.</ref> untuk mengaktifkan reseptor yang diikat. Antagonis tidak mempertahankan kemampuan untuk mengaktifkan reseptor. Namun, begitu antagonis berikatan dengan reseptor, antagonis menghambat fungsi agonis, agonis terbalik, dan agonis parsial. Dalam uji antagonis fungsional, kurva dosis-respon mengukur efek kemampuan berbagai konsentrasi antagonis untuk membalikkan aktivitas agonis.<ref name ="2006Kenakin">T. Kenakin (2006) A Pharmacology Primer: Theory, Applications, and Methods. 2nd Edition Elsevier {{ISBN|0-12-370599-1}}<msd/ref> Potensi antagonis biasanya ditentukan oleh ''konsentrasi penghambatan setengah maksimalnya'' (nilai IC₅₀). Ini dapat dihitung untuk antagonis tertentu dengan menentukan konsentrasi antagonis yang diperlukan untuk memperoleh setengah penghambatan respons biologis maksimum dari agonis. Menentukan nilai IC₅₀ berguna untuk membandingkan potensi obat dengan khasiat yang sama, serta kurva dosis-respon yang dihasilkan oleh kedua obat antagonis harus serupa.<ref name = ratain>{{Cite journal|last=Ratain|first=Mark J.|last2=William K. Plunkett|first2=Jr|date=2003|title=Principles of Pharmacodynamics|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK13774/|journal=Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition|language=en}}</ref> Semakin rendah IC₅₀ maka semakin besar potensi antagonis artinya semakin rendah konsentrasi obat yang diperlukan untuk menghambat respons biologis maksimum. Konsentrasi obat yang lebih rendah dapat dikaitkan dengan efek samping yang lebih sedikit.<ref>{{Cite book|last=Magoma|first=Gabriel|date=2013-01-23|url=http://www.intechopen.com/books/drug-discovery/introduction-to-biochemical-pharmacology-and-drug-discovery|title=Introduction to Biochemical Pharmacology and Drug Discovery|publisher=InTech|isbn=978-953-51-0906-8|editor-last=El-Shemy|editor-first=Hany|language=en|doi=10.5772/52014}}</ref>

'''Afinitas antagonis''' terhadap situs pengikatannya (K_i), yaitu kemampuan antagonis untuk berikatan dengan reseptor, akan menentukan durasi penghambatan aktivitas agonis. Afinitas antagonis dapat ditentukan secara eksperimental menggunakan regresi ''Schild'' atau untuk antagonis kompetitif dalam studi pengikatan radioligand menggunakan persamaan ''Cheng-Prusoff''. ''Regresi Schild'' dapat digunakan untuk menentukan sifat antagonisme sebagai awalan apakah kompetitif atau non-kompetitif, dan penentuan K _i tidak tergantung pada afinitas, efikasi, atau konsentrasi agonis yang digunakan. Namun, penting bahwa keseimbangan telah tercapai. Efek [[Desensitisasi (psikologi)|desensitisasi]] reseptor dalam mencapai keseimbangan juga harus diperhitungkan. Konstanta afinitas antagonis yang menunjukkan dua atau lebih efek, seperti pada agen penghambat neuromuskular kompetitif yang juga mengeblok kanal ion serta pengikatan agonis antagonis, tidak dapat dianalisis menggunakan regresi Schild.<ref>{{Cite journal|date=March 2007|title=Taking the time to study competitive antagonism|journal=British Journal of Pharmacology|volume=150|issue=5|pages=541–51|doi=10.1038/sj.bjp.0706997|pmc=2189774|pmid=17245371|vauthors=Wyllie DJ, Chen PE}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Colquhoun|first=David|date=2007-12|title=Why the Schild method is better than Schild realised|url=https://www.researchgate.net/publication/5824650_Why_the_Schild_method_is_better_than_Schild_realised|journal=Trends in Pharmacological Sciences|language=en|volume=28|issue=12|pages=608–614|doi=10.1016/j.tips.2007.09.011}}</ref> Regresi Schild melibatkan perbandingan perubahan rasio dosis, rasio EC₅₀ dari agonis saja dibandingkan dengan EC₅₀ dengan adanya antagonis kompetitif seperti yang ditentukan pada kurva respons dosis. Mengubah jumlah antagonis yang digunakan dalam pengujian dapat mengubah rasio dosis. Dalam regresi Schild, plot dibuat dari log (rasio dosis-1) versus konsentrasi log antagonis untuk kisaran konsentrasi antagonis.<ref>{{Cite journal|date=February 1975|title=An ambiguity in receptor theory|journal=British Journal of Pharmacology|volume=53|issue=2|pages=311|doi=10.1111/j.1476-5381.1975.tb07365.x|pmc=1666289|pmid=1148491|vauthors=Schild HO}}</ref> Afinitas atau K_i ditentukan dari dimana garis memotong sumbu x pada plot regresi. Sedangkan, dengan regresi Schild, konsentrasi antagonis bervariasi dalam percobaan yang digunakan untuk menurunkan nilai K_i dari persamaan Cheng-Prusoff, pada konsentrasi agonis yang bervariasi. Afinitas untuk agonis dan antagonis kompetitif terkait dengan faktor Cheng-Prusoff digunakan untuk menghitung K_i (konstanta afinitas untuk antagonis) dari pergeseran IC₅₀ yang terjadi selama penghambatan kompetitif.<ref>{{Cite journal|last=Buker|first=Shane M.|last2=Boriack-Sjodin|first2=P. Ann|last3=Copeland|first3=Robert A.|date=2019-06|title=Enzyme–Inhibitor Interactions and a Simple, Rapid Method for Determining Inhibition Modality|url=http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2472555219829898|journal=SLAS DISCOVERY: Advancing the Science of Drug Discovery|language=en|volume=24|issue=5|pages=515–522|doi=10.1177/2472555219829898|issn=2472-5552}}</ref> Faktor Cheng-Prusoff memperhitungkan efek dari perubahan konsentrasi agonis dan afinitas agonis untuk reseptor pada penghambatan yang dihasilkan oleh antagonis kompetitif.<ref>{{Cite journal|last=Wyllie|first=D. J. A.|last2=Chen|first2=P. E.|date=2007-03|title=Taking the time to study competitive antagonism|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17245371|journal=British Journal of Pharmacology|volume=150|issue=5|pages=541–551|doi=10.1038/sj.bjp.0706997|issn=0007-1188|pmc=2189774|pmid=17245371}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Salahudeen|first=Mohammed Saji|last2=Nishtala|first2=Prasad S.|date=2017-02|title=An overview of pharmacodynamic modelling, ligand-binding approach and its application in clinical practice|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28344466|journal=Saudi pharmaceutical journal: SPJ: the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society|volume=25|issue=2|pages=165–175|doi=10.1016/j.jsps.2016.07.002|issn=1319-0164|pmc=5355565|pmid=28344466}}</ref>

'''Antagonis kompetitif''' berikatan pada reseptor pada situs situs aktif yang sama dengan ligan atau agonis endogen, tetapi tanpa mengaktifkan reseptor. [[Agonis reseptor|Agonis]] dan antagonis "bersaing" untuk tempat pengikatan pada reseptor. Setelah berikatan, antagonis akan mengeblok pengikatan agonis. Konsentrasi antagonis yang cukup akan menggantikan agonis dari situs pengikatan, menghasilkan frekuensi aktivasi reseptor yang lebih rendah. Tingkat aktivitas reseptor akan ditentukan oleh [[Ligan (biokimia)|afinitas]] relatif setiap molekul untuk situs dan konsentrasi relatifnya. Konsentrasi agonis kompetitif yang tinggi akan meningkatkan proporsi reseptor yang ditempati agonis, konsentrasi antagonis yang lebih tinggi akan diperlukan untuk mendapatkan tingkat hunian situs pengikatan yang sama.<ref>{{Cite journal|last=Lambert|first=Dg|date=2004-12|title=Drugs and receptors|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1743181617305838|journal=Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain|language=en|volume=4|issue=6|pages=181–184|doi=10.1093/bjaceaccp/mkh049}}</ref> Dalam uji fungsional menggunakan antagonis kompetitif, akan diamati pergeseran paralel kurva dosis-respons agonis tanpa perubahan respons maksimal.<ref>{{Cite journal|last=Vanderheyden|first=P. M.|last2=Fierens|first2=F. L.|last3=De Backer|first3=J. P.|last4=Fraeyman|first4=N.|last5=Vauquelin|first5=G.|date=1999-02|title=Distinction between surmountable and insurmountable selective AT1 receptor antagonists by use of CHO-K1 cells expressing human angiotensin II AT1 receptors|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10193788|journal=British Journal of Pharmacology|volume=126|issue=4|pages=1057–1065|doi=10.1038/sj.bjp.0702398|issn=0007-1188|pmc=1571230|pmid=10193788}}</ref><ref>{{Cite journal|last=Sica|first=D. A.|date=2001-01|title=Clinical pharmacology of the angiotensin receptor antagonists|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11416682|journal=Journal of Clinical Hypertension (Greenwich, Conn.)|volume=3|issue=1|pages=45–49|doi=10.1111/j.1524-6175.2001.00832.x|issn=1524-6175|}}</ref>

Antagonis non-kompetitif adalah jenis antagonis yang tidak dapat diatasi yang dapat beraksi dalam salah satu dari dua cara: dengan berikatan ke situs alosterik reseptor,<ref name="IUPHAR: Pharmacology terms and symbols"/> atau dengan berikatan secara ireversibel ke situs aktif reseptor. Definisi sebelumnya telah dibakukan oleh IUPHAR, dan setara dengan antagonis yang disebut ''antagonis alosterik''.<ref name="IUPHAR: Pharmacology terms and symbols"/> Sementara mekanisme antagonisme berbeda dalam kedua fenomena ini, keduanya disebut "non-kompetitif" karena hasil akhir dari masing-masing secara fungsional sangat mirip. Pada antagonis kompetitif, antagonis mempengaruhi jumlah agonis yang diperlukan untuk mencapai respons maksimal tetapi tidak mempengaruhi besarnya respons maksimal. Sedangkan pada antagonis non-kompetitif, antagonis mengurangi besarnya respons maksimum yang dapat dicapai oleh sejumlah agonis. Sifat ini menjadi dasar dinamakan antagonis "non-kompetitif" karena efeknya tidak dapat ditiadakan, tidak peduli berapa banyak agonis yang ada. Dalam uji fungsional antagonis non-kompetitif, penekanan respons maksimal kurva dosis-respons agonis, dan dalam beberapa kasus didapat pergeseran ke kanan.<ref name="Vauquelin2002">{{Cite journal|datelast=AugustVauquelin|first=G.|last2=Van Liefde|first2=I.|last3=Birzbier|first3=B. B.|last4=Vanderheyden|first4=P. M. L.|date=2002-08|title=New insights in insurmountable antagonism|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12570014|journal=Fundamental & Clinical Pharmacology|volume=16|issue=4|pages=263–72263–272|doi=10.1046/j.1472-8206.2002.00095.x|pmidissn=125700140767-3981|vauthorspmid=Vauquelin G, Van Liefde I, Birzbier BB, Vanderheyden PM12570014}}</ref> Pergeseran ke kanan akan terjadi sebagai akibat dari reseptor cadangan,<ref name="stephanson2">{{Cite journal|date=February 1997|title=A modification of receptor theory. 1956|journal=British Journal of Pharmacology|volume=120|issue=4 Suppl|pages=106–20; discussion 103–5|doi=10.1111/j.1476-5381.1997.tb06784.x|pmc=3224279|pmid=9142399|vauthors=Stephenson RP}} of the original article.</ref> dan penghambatan respons agonis hanya akan terjadi ketika cadangan ini habis.

Antagonis un-kompetitif berbeda dari antagonis non-kompetitif dalam hal mereka memerlukan aktivasi reseptor oleh agonis sebelum mereka dapat berikatan ke situs pengikatan alosterik yang terpisah. Jenis antagonisme ini menghasilkan profil kinetik di mana "jumlah antagonis yang sama mengeblok konsentrasi agonis yang lebih tinggi lebih baik daripada konsentrasi agonis yang lebih rendah".<ref>{{Cite journal|date=January 2004|title=Failures and successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults|journal=NeuroRx|volume=1|issue=1|pages=101–10|doi=10.1602/neurorx.1.1.101|pmc=534915|pmid=15717010|vauthors=Lipton SA}}</ref> Memantin, digunakan dalam pengobatan [[penyakit Alzheimer]], merupakan antagonis reseptor ''NMDA un-kompetitif''.<ref>{{Cite journal|last=Parsons|first=Chris G.|last2=Stöffler|first2=Albrecht|last3=Danysz|first3=Wojciech|date=2007-11|title=Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system - too little activation is bad, too much is even worse|url=https://www.researchgate.net/publication/260953391_Memantine_a_NMDA_receptor_antagonist_that_improves_memory_by_restoration_of_homeostasis_in_the_glutamatergic_system-too_little_activation_is_bad_too_much_is_even_worse_Neuropharmacol|journal=Neuropharmacology|language=en|volume=53|issue=6|pages=699–723|doi=10.1016/j.neuropharm.2007.07.013}}</ref>

Antagonis ireversibel berikatan dengan reseptor melalui ikatan [[Ikatan kovalen|kovalen]], dan secara umum tidak dapat dihilangkan. Sehingga durasi efek antagonis dalam menonaktifkan reseptor ditentukan oleh tingkat pergantian reseptor atau tingkat sintesis reseptor baru. ''Fenoksibenzamin'' merupakan contoh dari pengeblok reseptor adrenergik alfa ireversibel yang secara permanen mengikat reseptor adrenergik[[Reseptor adrenergik|,]] mencegah [[adrenalin]] dan [[noradrenalin]] berikatan pada reseptor.<ref>{{Cite journal|date=August 2001|title=Phenoxybenzamine binding reveals the helical orientation of the third transmembrane domain of adrenergic receptors|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=276|issue=33|pages=31279–84|doi=10.1074/jbc.M104167200|pmid=11395517|vauthors=Frang H, Cockcroft V, Karskela T, Scheinin M, Marjamäki A}}</ref> Inaktivasi reseptor biasanya menekan dari respon maksimal kurva dosis-respons agonis, dan pergeseran ke kanan pada kurva terjadi jika ada cadangan reseptor serupa dengan antagonis non-kompetitif. Langkah pembersihan dalam pengujian biasanya akan membedakan antara obat antagonis non-kompetitif dan ireversibel, karena efek antagonis non-kompetitif bersifat reversibel dan aktivitas agonis akan dipulihkan.<ref>{{Cite journal|last=Vauquelin|first=Georges|last2=Charlton|first2=Steven J.|date=2010-10|title=Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20880390|journal=British Journal of Pharmacology|volume=161|issue=3|pages=488–508|doi=10.1111/j.1476-5381.2010.00936.x|issn=1476-5381|pmc=2990149|pmid=20880390}}</ref>

[[Kategori:FarmakologiFarmakodinamika]]