Wikipedia

Antagonis reseptor

Revisi sejak 24 Februari 2022 23.24 oleh Helito (bicara | kontrib) (→Kompetitif)

Antagonis reseptor adalah istilah dalam bidang ilmu farmakologi,[1] terutama berhubungan dengan farmakodinamik yaitu ilmu yang mempelajari efek-efek biokimia dan fisiologi obat serta mekanisme kerja obat dalam tubuh. Antagonisme reseptor berkaitan dengan suatu keadaan ketika efek dari suatu obat menjadi berkurang atau hilang sama sekali yang disebabkan oleh keberadaan satu obat lainnya.[2] Prosesnya berikatan dengan reseptor namun tidak menyebabkan aktivasi, menurunkan kemungkinan agonis akan berikatan pada reseptor, sehingga menghalangi kerjanya dengan secara efektif dengan cara melemahkan atau melepaskan dari sistem reseptor. Antagonis dibagi menjadi dua kelas bergantung pada apakah secara langsung bersaing dengan agonis untuk berikatan dengan reseptor atau tidak. Jika konsentrasi agonis tetap maka peningkatan konsentrasi antagonis akan kompetitif dan secara progresif menghambat respon agonis sehingga menyebabkan konsentrasi antagonis yang tinggi untuk mencegah respon secara total, proses ini berlangsung secara reversible (reaksi yang dapat dibalikkan). Reaksi sebaliknya terjadi, ketika konsentrasi agonis yang tinggi dapat menghambat efek konsentrasi tertentu antagonis, ini terjadi ketika reaksi berlangsung secara irreversible dan antagonis berikatan secara non kompetitif pada reseptor.

Tidak semua mekanisme antagonisme melibatkan interaksi obat dengan satu jenis reseptor, dan sebagian dari antagonisme sama sekali tidak melibatkan reseptor. Antagonisme kimiawi terjadi ketika dua obat bergabung membentuk suatu larutan sehingga efek obat yang aktif menjadi hilang, misalnya karena inaktivasi logam-logam berat seperti timah dan kadmium dengan pemberian chelating agent seperti dimercaprol yang akan mengikat erat ion-ion logam tersebut sehingga membentuk senyawa tidak aktif. Jenis lain antagonisme adalah antagonisme fisiologik yang digunakan untuk menjelaskan interaksi dari dua obat yang mempunyai efek yang berlawanan di dalam tubuh dan cenderung untuk meniadakan satu sama lainnya. Misalnya, adrenalin meningkatkan tekanan arteri dengan bekerja pada jantung dan pembuluh perifer, sedangkan histamin menurunkan tekanan arteri dengan cara vasodilatasi sehingga kedua obat saling bersaing satu sama lain[3].

Asal-usul kata

Kata antagonis dalam istilah farmasi berasal dari bahasa Yunani – antagonists, "lawan, pesaing, penjahat, musuh, saingan", yang berasal dari anti- ("melawan") dan agonizesthai ("bersaing untuk hadiah"). Antagonis ditemukan pada abad ke-20 oleh ahli biologi Amerika Bailey Edgren.[4][5]

Reseptor

Reseptor adalah molekul protein besar yang dapat diaktifkan oleh pengikatan ligan seperti hormon atau obat.[6] Reseptor dapat terikat membran, sebagai reseptor permukaan sel, atau di dalam sel sebagai reseptor intraseluler, misalnya reseptor estrogen. Pengikatan terjadi sebagai akibat interaksi non-kovalen antara reseptor dan ligannya, di lokasi yang disebut situs pengikatan pada reseptor. Sebuah reseptor mungkin mengandung satu atau lebih situs pengikatan untuk ligan yang berbeda. Pengikatan ke situs aktif pada reseptor mengatur aktivasi reseptor secara langsung.[6] Aktivitas reseptor juga dapat diatur oleh pengikatan ligan ke situs lain pada reseptor, yaitu situs pengikatan alosterik. Antagonis memperantarai efeknya melalui interaksi reseptor dengan mencegah respons yang diinduksi agonis. Hal ini dapat dicapai dengan penempelan antagonis ke situs aktif atau situs alosterik.[7] Selain itu, antagonis dapat berinteraksi di situs pengikatan unik yang biasanya tidak terlibat dalam regulasi biologis aktivitas reseptor untuk mengerahkan efeknya.[7][8]

Istilah antagonis awalnya diciptakan untuk menggambarkan profil yang berbeda dari efek obat.[9] Definisi biokimia dari antagonis reseptor diperkenalkan oleh Ariens[10] dan Stephenson [11] pada 1950-an. Definisi antagonis reseptor yang diterima saat ini didasarkan pada model hunian reseptor. Ini mempersempit definisi antagonisme untuk mempertimbangkan hanya senyawa-senyawa dengan aktivitas yang berlawanan pada reseptor tunggal. Agonis dianggap "menghidupkan" respons seluler tunggal dengan mengikat reseptor, sehingga memulai mekanisme biokimia untuk perubahan di dalam sel. Sedangkan antagonis dianggap "mematikan" respons itu dengan 'mengeblok' reseptor dari agonis. Definisi ini juga tetap digunakan untuk antagonis fisiologis, zat yang memiliki aksi fisiologis yang berlawanan, tetapi bekerja pada reseptor yang berbeda. Misalnya, histamin menurunkan tekanan arteri melalui vasodilatasi pada reseptor histamin H1, sementara adrenalin meningkatkan tekanan arteri melalui vasokonstriksi yang diperantarai oleh aktivasi reseptor alfa-adrenergik.

Pemahaman kita tentang mekanisme aktivasi reseptor yang diinduksi obat, teori reseptor, dan definisi biokimia antagonis reseptor terus berkembang. Model dua keadaan aktivasi reseptor telah memberi jalan kepada model berbagai keadaan dengan keadaan konformasi antara.[12] Penemuan selektivitas fungsional dan bahwa konformasi reseptor spesifik ligan terjadi dan dapat mempengaruhi interaksi reseptor dengan sistem pembawa pesan kedua yang berbeda mengindikasikan bahwa obat dapat dirancang untuk mengaktifkan beberapa fungsi hilir reseptor tertentu secara spesifik. Ini berarti kemanjuran sebenarnya dapat bergantung pada tempat reseptor itu diekspresikan, mengubah pandangan bahwa kemanjuran pada reseptor adalah sifat obat yang tidak bergantung pada reseptor.[13][14]

Farmakodinamik

Efikasi dan potensi

Menurut definisi, antagonis tidak menunjukkan efikasi (kemanjuran)[11] untuk mengaktifkan reseptor yang diikat. Antagonis tidak mempertahankan kemampuan untuk mengaktifkan reseptor. Namun, begitu antagonis berikatan dengan reseptor, antagonis menghambat fungsi agonis, agonis terbalik, dan agonis parsial. Dalam uji antagonis fungsional, kurva dosis-respon mengukur efek kemampuan berbagai konsentrasi antagonis untuk membalikkan aktivitas agonis.[6] Potensi antagonis biasanya ditentukan oleh konsentrasi penghambatan setengah maksimalnya (nilai IC50). Ini dapat dihitung untuk antagonis tertentu dengan menentukan konsentrasi antagonis yang diperlukan untuk memperoleh setengah penghambatan respons biologis maksimum dari agonis. Menentukan nilai IC50 berguna untuk membandingkan potensi obat dengan khasiat yang sama, namun kurva dosis-respon yang dihasilkan oleh kedua obat antagonis harus serupa.[15] Semakin rendah IC50 maka semakin besar potensi antagonis artinya semakin rendah konsentrasi obat yang diperlukan untuk menghambat respons biologis maksimum. Konsentrasi obat yang lebih rendah dapat dikaitkan dengan efek samping yang lebih sedikit.[16]

Afinitas

Afinitas antagonis terhadap situs pengikatannya (Ki), yaitu kemampuan antagonis untuk berikatan dengan reseptor, akan menentukan durasi penghambatan aktivitas agonis. Afinitas antagonis dapat ditentukan secara eksperimental menggunakan regresi Schild atau untuk antagonis kompetitif dalam studi pengikatan radioligand menggunakan persamaan Cheng-Prusoff. Regresi Schild dapat digunakan untuk menentukan sifat antagonisme sebagai awalan apakah kompetitif atau non-kompetitif, dan penentuan K i tidak tergantung pada afinitas, efikasi, atau konsentrasi agonis yang digunakan. Namun, penting bahwa keseimbangan telah tercapai. Efek desensitisasi reseptor dalam mencapai keseimbangan juga harus diperhitungkan. Konstanta afinitas antagonis yang menunjukkan dua atau lebih efek, seperti pada agen penghambat neuromuskular kompetitif yang juga mengeblok kanal ion serta pengikatan agonis antagonis, tidak dapat dianalisis menggunakan regresi Schild.[17][18] Regresi Schild melibatkan perbandingan perubahan rasio dosis, rasio EC50 dari agonis saja dibandingkan dengan EC50 dengan adanya antagonis kompetitif seperti yang ditentukan pada kurva respons dosis. Mengubah jumlah antagonis yang digunakan dalam pengujian dapat mengubah rasio dosis. Dalam regresi Schild, plot dibuat dari log (rasio dosis-1) versus konsentrasi log antagonis untuk kisaran konsentrasi antagonis.[19] Afinitas atau Ki ditentukan dari dimana garis memotong sumbu x pada plot regresi. Sedangkan, dengan regresi Schild, konsentrasi antagonis bervariasi dalam percobaan yang digunakan untuk menurunkan nilai Ki dari persamaan Cheng-Prusoff, pada konsentrasi agonis yang bervariasi. Afinitas untuk agonis dan antagonis kompetitif terkait dengan faktor Cheng-Prusoff digunakan untuk menghitung Ki (konstanta afinitas untuk antagonis) dari pergeseran IC50 yang terjadi selama penghambatan kompetitif.[20] Faktor Cheng-Prusoff memperhitungkan efek dari perubahan konsentrasi agonis dan afinitas agonis untuk reseptor pada penghambatan yang dihasilkan oleh antagonis kompetitif.[21][22]

Jenis

Kompetitif

Antagonis kompetitif berikatan pada reseptor pada situs situs aktif yang sama dengan ligan atau agonis endogen, tetapi tanpa mengaktifkan reseptor. Agonis dan antagonis "bersaing" untuk tempat pengikatan pada reseptor. Setelah berikatan, antagonis akan mengeblok pengikatan agonis. Konsentrasi antagonis yang cukup akan menggantikan agonis dari situs pengikatan, menghasilkan frekuensi aktivasi reseptor yang lebih rendah. Tingkat aktivitas reseptor akan ditentukan oleh afinitas relatif setiap molekul untuk situs dan konsentrasi relatifnya. Konsentrasi agonis kompetitif yang tinggi akan meningkatkan proporsi reseptor yang ditempati agonis, konsentrasi antagonis yang lebih tinggi akan diperlukan untuk mendapatkan tingkat hunian situs pengikatan yang sama.[23] Dalam uji fungsional menggunakan antagonis kompetitif, akan diamati pergeseran paralel kurva dosis-respons agonis tanpa perubahan respons maksimal.[24]

Antagonis kompetitif digunakan untuk mencegah aktivitas obat, dan untuk membalikkan efek obat yang telah digunakan. Nalokson digunakan untuk membalikkan overdosis opioid yang disebabkan oleh obat-obatan seperti heroin atau morfin. Demikian pula, Ro15-4513 adalah penawar keracunan alkohol, dan flumazenil adalah penawar keracunan benzodiazepin.

Antagonis kompetitif diklasifikasikan sebagai antagonis kompetitif reversibel (dapat diatasi) atau ireversibel (tidak dapat diatasi), tergantung pada bagaimana antagonis berinteraksi dengan target protein reseptornya.[25] Antagonis reversibel, yang berikatan melalui gaya antarmolekul nonkovalen, pada akhirnya akan berdisosiasi dari reseptor, membebaskan reseptor untuk terikat lagi.[26] Antagonis ireversibel berikatan melalui gaya antarmolekul kovalen. Karena tidak ada cukup energi bebas untuk memutuskan ikatan kovalen di lingkungan lokal, ikatan pada dasarnya "permanen", yang berarti kompleks reseptor-antagonis tidak akan pernah terdisosiasi. Dengan demikian, reseptor akan tetap diikat secara permanen sampai di-ubikitinasi dan dihancurkan.

Referensi

  1. ^ Katzung, Bertram G. (1989). Farmakologi dasar dan klinik = basic and clinical pharmacology. EGC. ISBN 979-448-088-6. OCLC 850127940. 
  2. ^ Battista, Elisabetta (2015). Crash Course Farmakologi. Singapura: Elsevier. hlm. 10–14. ISBN 978-981-4570-74-9. 
  3. ^ Stringer, Janet L. (2011). Basic concepts in pharmacology : what you need to know for each drug class (edisi ke-4th ed). New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-176942-6. OCLC 715319038. 
  4. ^ "antagonist | Search Online Etymology Dictionary". www.etymonline.com. Diakses tanggal 2022-02-24. 
  5. ^ "antagonist" . Oxford English Dictionary (edisi ke-Online). Oxford University Press.  Templat:OEDsub
  6. ^ a b c T. Kenakin (2006) A Pharmacology Primer: Theory, Applications, and Methods. 2nd Edition Elsevier ISBN 0-12-370599-1
  7. ^ a b Christopoulos, Arthur (2002-03). "Allosteric binding sites on cell-surface receptors: novel targets for drug discovery" (PDF). Nature Reviews Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). 1 (3): 198–210. doi:10.1038/nrd746. ISSN 1474-1776. 
  8. ^ Reyes-Alcaraz, Arfaxad; Y. Lucero Garcia-Rojas, Emilio; A. Bond, Richard; K. McConnell, Bradley (2020-12-16). Catala, Angel; Ahmad, Usama, ed. Allosteric Modulators for GPCRs as a Therapeutic Alternative with High Potential in Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). IntechOpen. doi:10.5772/intechopen.91838. ISBN 978-1-83962-931-0. 
  9. ^ Negus SS (June 2006). "Some implications of receptor theory for in vivo assessment of agonists, antagonists and inverse agonists". Biochemical Pharmacology. 71 (12): 1663–70. doi:10.1016/j.bcp.2005.12.038. PMC 1866283  . PMID 16460689. 
  10. ^ Ariëns, E J; Simonis, A M (2011-04-12). "A molecular basis for drug action.: The interaction of one or more drugs with different receptors". Journal of Pharmacy and Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 16 (5): 289–312. doi:10.1111/j.2042-7158.1964.tb07461.x. ISSN 2042-7158. 
  11. ^ a b Stephenson RP (February 1997). "A modification of receptor theory. 1956". British Journal of Pharmacology. 120 (4 Suppl): 106–20; discussion 103–5. doi:10.1111/j.1476-5381.1997.tb06784.x. PMC 3224279  . PMID 9142399.  of the original article.
  12. ^ Vauquelin G, Van Liefde I (February 2005). "G protein-coupled receptors: a count of 1001 conformations". Fundamental & Clinical Pharmacology. 19 (1): 45–56. doi:10.1111/j.1472-8206.2005.00319.x. PMID 15660959. 
  13. ^ Chang, Steven D; Bruchas, Michael R (2014-01). "Functional Selectivity at GPCRs: New Opportunities in Psychiatric Drug Discovery". Neuropsychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 39 (1): 248–249. doi:10.1038/npp.2013.205. ISSN 0893-133X. PMC 3857652  . PMID 24317323. 
  14. ^ Berg, Kelly A; Clarke, William P (2018-10-01). "Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity". International Journal of Neuropsychopharmacology (dalam bahasa Inggris). 21 (10): 962–977. doi:10.1093/ijnp/pyy071. ISSN 1461-1457. PMC 6165953  . PMID 30085126. 
  15. ^ Ratain, Mark J.; William K. Plunkett, Jr (2003). "Principles of Pharmacodynamics". Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition (dalam bahasa Inggris). 
  16. ^ Magoma, Gabriel (2013-01-23). El-Shemy, Hany, ed. Introduction to Biochemical Pharmacology and Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). InTech. doi:10.5772/52014. ISBN 978-953-51-0906-8. 
  17. ^ Wyllie DJ, Chen PE (March 2007). "Taking the time to study competitive antagonism". British Journal of Pharmacology. 150 (5): 541–51. doi:10.1038/sj.bjp.0706997. PMC 2189774  . PMID 17245371. 
  18. ^ Colquhoun, David (2007-12). "Why the Schild method is better than Schild realised". Trends in Pharmacological Sciences (dalam bahasa Inggris). 28 (12): 608–614. doi:10.1016/j.tips.2007.09.011. 
  19. ^ Schild HO (February 1975). "An ambiguity in receptor theory". British Journal of Pharmacology. 53 (2): 311. doi:10.1111/j.1476-5381.1975.tb07365.x. PMC 1666289  . PMID 1148491. 
  20. ^ Buker, Shane M.; Boriack-Sjodin, P. Ann; Copeland, Robert A. (2019-06). "Enzyme–Inhibitor Interactions and a Simple, Rapid Method for Determining Inhibition Modality". SLAS DISCOVERY: Advancing the Science of Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). 24 (5): 515–522. doi:10.1177/2472555219829898. ISSN 2472-5552. 
  21. ^ Wyllie, D. J. A.; Chen, P. E. (2007-03). "Taking the time to study competitive antagonism". British Journal of Pharmacology. 150 (5): 541–551. doi:10.1038/sj.bjp.0706997. ISSN 0007-1188. PMC 2189774  . PMID 17245371. 
  22. ^ Salahudeen, Mohammed Saji; Nishtala, Prasad S. (2017-02). "An overview of pharmacodynamic modelling, ligand-binding approach and its application in clinical practice". Saudi pharmaceutical journal: SPJ: the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society. 25 (2): 165–175. doi:10.1016/j.jsps.2016.07.002. ISSN 1319-0164. PMC 5355565  . PMID 28344466. 
  23. ^ Lambert, Dg (2004-12). "Drugs and receptors". Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain (dalam bahasa Inggris). 4 (6): 181–184. doi:10.1093/bjaceaccp/mkh049. 
  24. ^ Vauquelin G, Van Liefde I, Birzbier BB, Vanderheyden PM (August 2002). "New insights in insurmountable antagonism". Fundamental & Clinical Pharmacology. 16 (4): 263–72. doi:10.1046/j.1472-8206.2002.00095.x. PMID 12570014. 
  25. ^ Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A (December 2003). "International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification. XXXVIII. Update on terms and symbols in quantitative pharmacology" (PDF). Pharmacological Reviews. 55 (4): 597–606. doi:10.1124/pr.55.4.4. PMID 14657418. 
  26. ^ Stevens, E. (2013) Medicinal Chemistry: The Modern Drug Discovery Process. pg. 79, 84
Diperoleh dari "https://wiki-indonesia.club/w/index.php?title=Antagonis_reseptor&oldid=20748775"