Gefitinib

Gefitinib adalah obat yang digunakan untuk kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker lainnya. Gefitinib adalah penghambat EGFR seperti erlotinib, yang mengganggu sinyal melalui reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) pada sel target. Oleh karena itu, obat ini hanya efektif untuk kanker dengan EGFR yang bermutasi dan terlalu aktif, tetapi resistensi terhadap gefitinib dapat muncul melalui mutasi lainnya. Obat ini dipasarkan oleh AstraZeneca dan Teva Pharmaceutical Industries.

Gefitinib

Nama sistematis (IUPAC)
N-(3-kloro-4-fluoro-fenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kuinazolin-4-amina
Data klinis
Nama dagang	Iressa, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607002
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	C(AU)
Status hukum	Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	59% (oral)
Ikatan protein	90%
Metabolisme	Hati (terutama CYP3A4)
Waktu paruh	6–49 jam
Ekskresi	Feses
Pengenal
Nomor CAS	184475-35-2 Y
Kode ATC	L01EB01
PubChem	CID 123631
Ligan IUPHAR	4941
DrugBank	DB00317
ChemSpider	110217 Y
UNII	S65743JHBS Y
KEGG	D01977 Y
ChEBI	CHEBI:49668 Y
ChEMBL	CHEMBL939 Y
Sinonim	ZD1839
Data kimia
Rumus	C22H24ClFN4O3
SMILES	eMolecules & PubChem
InChI InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27) Y Key:XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N Y

Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik.

Resistensi

Gefitinib dan penghambat EGFR generasi pertama lainnya mengikat protein reseptor secara reversibel, sehingga bersaing secara efektif untuk kantong pengikat ATP. Mutasi sekunder dapat muncul dan mengubah lokasi pengikatan. Mutasi yang paling umum adalah T790M, di mana treonin digantikan oleh metionin pada posisi asam amino 790, yang berada di domain pengikatan ligan yang biasanya mengikat ATP.[21] Treonin 790 adalah residu penjaga gerbang, yang berarti ia adalah kunci dalam menentukan spesifisitas dalam kantong pengikatan. Ketika bermutasi menjadi metionin, para peneliti awalnya berhipotesis bahwa ia menyebabkan penghambatan obat karena hambatan sterik dari metionin yang lebih besar yang dipilih untuk pengikatan ATP, bukan gefitinib.[22] Pada tahun 2008, mekanisme yang dihipotesiskan saat ini adalah bahwa resistensi terhadap gefitinib disampaikan dengan meningkatkan afinitas ATP EGFR pada tingkat enzimatik, yang berarti bahwa protein tersebut lebih suka mengikat ATP daripada gefitinib.[23]

Untuk melawan resistensi yang didapat terhadap gefitinib dan penghambat generasi pertama lainnya, para peneliti telah menggunakan penghambat EGFR ireversibel seperti neratinib atau dakomitinib, yang disebut penghambat tirosin kinase (TKI). Obat-obatan baru ini secara kovalen mengikat kantong pengikat ATP, jadi ketika mereka melekat pada EGFR, mereka tidak dapat digantikan oleh ATP.[24] Bahkan jika versi EGFR yang bermutasi memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk ATP, mereka pada akhirnya akan menggunakan penghambat ireversibel sebagai ligan, yang secara efektif menghentikan aktivitas mereka. Ketika cukup banyak ligan ireversibel yang terikat pada EGFR, proliferasi akan terhenti dan apoptosis akan dipicu melalui beberapa jalur; misalnya Bim dapat diaktifkan setelah tidak lagi dihambat oleh ERK, salah satu kinase dalam jalur pensinyalan EGFR.[25] Bahkan dengan gefitinib yang menghentikan perkembangan NSCLC, perkembangan kanker berlanjut setelah 9 hingga 13 bulan karena resistensi yang didapat seperti mutasi T790M. TKI seperti dakomitinib memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan hingga hampir satu tahun.[26]

Pranala luar

• "Gefitinib". National Cancer Institute.