Gefitinib
Gefitinib adalah obat yang digunakan untuk kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker lainnya. Gefitinib adalah penghambat EGFR seperti erlotinib, yang mengganggu sinyal melalui reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) pada sel target. Oleh karena itu, obat ini hanya efektif untuk kanker dengan EGFR yang bermutasi dan terlalu aktif, tetapi resistensi terhadap gefitinib dapat muncul melalui mutasi lainnya. Obat ini dipasarkan oleh AstraZeneca dan Teva Pharmaceutical Industries.
| |
|---|---|
| |
| Nama sistematis (IUPAC) | |
| N-(3-kloro-4-fluoro-fenil)-7-metoksi-6-(3-morfolin-4-ilpropoksi)kuinazolin-4-amina | |
| Data klinis | |
| Nama dagang | Iressa, dll |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a607002 |
| Data lisensi | US Daily Med:pranala |
| Kat. kehamilan | C(AU) |
| Status hukum | Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US) |
| Rute | Oral |
| Data farmakokinetik | |
| Bioavailabilitas | 59% (oral) |
| Ikatan protein | 90% |
| Metabolisme | Hati (terutama CYP3A4) |
| Waktu paruh | 6–49 jam |
| Ekskresi | Feses |
| Pengenal | |
| Nomor CAS | 184475-35-2 
|
| Kode ATC | L01EB01 |
| PubChem | CID 123631 |
| Ligan IUPHAR | 4941 |
| DrugBank | DB00317 |
| ChemSpider | 110217
|
| UNII | S65743JHBS
|
| KEGG | D01977
|
| ChEBI | CHEBI:49668
|
| ChEMBL | CHEMBL939
|
| Sinonim | ZD1839 |
| Data kimia | |
| Rumus | C22H24ClFN4O3 |
| SMILES | eMolecules & PubChem |
| |
Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[1] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[2]
Kegunaan klinis
Kegunaan eksperimental
Penelitian
Efek samping
Resistensi
Gefitinib dan penghambat EGFR generasi pertama lainnya mengikat protein reseptor secara reversibel, sehingga bersaing secara efektif untuk kantong pengikat ATP. Mutasi sekunder dapat muncul dan mengubah lokasi pengikatan. Mutasi yang paling umum adalah T790M, di mana treonin digantikan oleh metionin pada posisi asam amino 790, yang berada di domain pengikatan ligan yang biasanya mengikat ATP.[3] Treonin 790 adalah residu penjaga gerbang, yang berarti ia adalah kunci dalam menentukan spesifisitas dalam kantong pengikatan. Ketika bermutasi menjadi metionin, para peneliti awalnya berhipotesis bahwa ia menyebabkan penghambatan obat karena hambatan sterik dari metionin yang lebih besar yang dipilih untuk pengikatan ATP, bukan gefitinib.[4] Pada tahun 2008, mekanisme yang dihipotesiskan saat ini adalah bahwa resistensi terhadap gefitinib disampaikan dengan meningkatkan afinitas ATP EGFR pada tingkat enzimatik, yang berarti bahwa protein tersebut lebih suka mengikat ATP daripada gefitinib.[5]
Untuk melawan resistensi yang didapat terhadap gefitinib dan penghambat generasi pertama lainnya, para peneliti telah menggunakan penghambat EGFR ireversibel seperti neratinib atau dakomitinib, yang disebut penghambat tirosin kinase (TKI). Obat-obatan baru ini secara kovalen mengikat kantong pengikat ATP, jadi ketika mereka melekat pada EGFR, mereka tidak dapat digantikan oleh ATP.[6] Bahkan jika versi EGFR yang bermutasi memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk ATP, mereka pada akhirnya akan menggunakan penghambat ireversibel sebagai ligan, yang secara efektif menghentikan aktivitas mereka. Ketika cukup banyak ligan ireversibel yang terikat pada EGFR, proliferasi akan terhenti dan apoptosis akan dipicu melalui beberapa jalur; misalnya Bim dapat diaktifkan setelah tidak lagi dihambat oleh ERK, salah satu kinase dalam jalur pensinyalan EGFR.[7] Bahkan dengan gefitinib yang menghentikan perkembangan NSCLC, perkembangan kanker berlanjut setelah 9 hingga 13 bulan karena resistensi yang didapat seperti mutasi T790M. TKI seperti dakomitinib memperpanjang kelangsungan hidup secara keseluruhan hingga hampir satu tahun.[8]
Referensi
- ^ World Health Organization (2023). The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/371090
. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02.
- ^ "First Generic Drug Approvals". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 17 October 2022. Diakses tanggal 28 November 2022.
- ^ Tan CS, Gilligan D, Pacey S (September 2015). "Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer". The Lancet. Oncology. 16 (9): e447–e459. doi:10.1016/S1470-2045(15)00246-6. PMID 26370354.
- ^ Ko B, Paucar D, Halmos B (2017). "EGFR T790M: revealing the secrets of a gatekeeper". Lung Cancer: Targets and Therapy. 8: 147–159. doi:10.2147/LCTT.S117944 . PMC 5640399 . PMID 29070957.
- ^ Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, Woo MS, Greulich H, Wong KK, et al. (February 2008). "The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (6): 2070–5. Bibcode:2008PNAS..105.2070Y. doi:10.1073/pnas.0709662105 . PMC 2538882 . PMID 18227510.
- ^ Kwak EL, Sordella R, Bell DW, Godin-Heymann N, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. (May 2005). "Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumvent acquired resistance to gefitinib". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 102 (21): 7665–70. Bibcode:2005PNAS..102.7665K. doi:10.1073/pnas.0502860102 . PMC 1129023 . PMID 15897464.
- ^ O'Reilly LA, Kruse EA, Puthalakath H, Kelly PN, Kaufmann T, Huang DC, Strasser A (July 2009). "MEK/ERK-mediated phosphorylation of Bim is required to ensure survival of T and B lymphocytes during mitogenic stimulation". Journal of Immunology. 183 (1): 261–9. doi:10.4049/jimmunol.0803853. PMC 2950174 . PMID 19542438.
- ^ Lavacchi D, Mazzoni F, Giaccone G (2019). "Clinical evaluation of dacomitinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): current perspectives". Drug Design, Development and Therapy. 13: 3187–3198. doi:10.2147/DDDT.S194231 . PMC 6735534 . PMID 31564835.
Pranala luar
- "Gefitinib". National Cancer Institute.