Karbidopa

Karbidopa
Nama sistematis (IUPAC)
	(2S)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-hidrazino-2-asam metilpropanoat
Data klinis
Nama dagang	Lodosyn
AHFS/Drugs.com	monograph
Data lisensi	EMA:pranala, US FDA:link
Kat. kehamilan	?
Status hukum	POM (UK) ℞-only (US)
Data farmakokinetik
Ikatan protein	76%
Metabolisme	7 metabolit diketahui, tidak dimetabolisme secara ekstensif
Waktu paruh	2 jam
Pengenal
Nomor CAS	28860-95-9
Kode ATC	?
PubChem	CID 34359
Ligan IUPHAR	5159
DrugBank	DB00190
ChemSpider	31640
UNII	KR87B45RGH
KEGG	D00558
ChEBI	CHEBI:39585
ChEMBL	CHEMBL1201236
Data kimia
Rumus	C10H14N2O4
SMILES	eMolecules & PubChem
	InChI InChI=1S/C10H14N2O4/c1-10(12-11,9(15)16)5-6-2-3-7(13)8(14)4-6/h2-4,12-14H,5,11H2,1H3,(H,15,16)/t10-/m0/s1 ; Key:TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N ;
Data fisik
Titik lebur	203–205 °C (397–401 °F)

Karbidopa adalah obat yang diberikan kepada penderita penyakit Parkinson untuk menghambat metabolisme perifer levodopa. Khasiat ini penting karena memungkinkan sebagian besar levodopa yang diberikan untuk melewati sawar darah otak untuk memberikan efek pada sistem saraf pusat, alih-alih dimetabolisme secara perifer menjadi zat yang tidak dapat melewati sawar tersebut.

Farmakologi

Karbidopa menghambat dekarboksilase L-asam amino aromatik (DOPA dekarboksilase atau DDC),^[1] enzim yang penting dalam biosintesis serotonin dari L-triptofan dan dalam biosintesis dopamin (DA) dari L-DOPA. DDC ada di luar (pinggiran tubuh) dan di dalam batas sawar darah otak.

Karbidopa antara lain digunakan dalam pengobatan penyakit Parkinson (PD), suatu kondisi yang ditandai dengan kematian neuron dopaminergik di substansia nigra. Peningkatan ketersediaan dopamin dapat meningkatkan efektivitas neuron yang tersisa dan meringankan gejala untuk sementara waktu. Tujuan farmakologisnya adalah untuk memasukkan prekursor dopamin eksogen yang dikenal sebagai levodopa/L-DOPA ke dalam otak pasien PD yang kekurangan dopamin. Levodopa/L-DOPA dapat melewati sawar darah otak, tetapi dopamin tidak. Penggunaan karbidopa tampaknya berlawanan dengan intuisi pada penyakit Parkinson (PD) karena mencegah konversi DDC dari levodopa/L-DOPA menjadi dopamin. Namun, jika diberikan secara eksogen, levadopa/L-DOPA dimetabolisme secara perifer menjadi metabolit aktifnya dopamin sebelum mencapai sawar darah otak. Oleh karena itu, otak PD, yang kekurangan dopamin, tidak akan menerima banyak prekursor bakal obat levodopa/L-DOPA karena kerusakan DDC perifer. Namun, karbidopa dapat menurunkan konversi DDC perifer dari levodopa/L-DOPA sebelum melewati sawar darah otak. Karbidopa bertindak sebagai penghambat DDC perifer, karena karbidopa sendiri tidak dapat melewati sawar darah otak. Dengan kata lain, karbidopa tidak memiliki efek pada konversi DDC otak dari levodopa/L-DOPA menjadi dopamin. Pada akhirnya, proporsi yang lebih besar dari levodopa/L-DOPA yang diberikan secara eksogen mencapai otak. Secara komersial, kombinasi karbidopa/levodopa tersedia dalam pengobatan defisiensi dopamin sentral.

Bersama karbidopa, penghambat DDC lainnya adalah benserazid (Ro-4-4602), difluorometildopa, dan α-metildopa.

Karbidopa, suatu penghambat dekarboksilasi asam amino aromatik, adalah senyawa kristal berwarna putih, sedikit larut dalam air, dengan berat molekul 244,3. Senyawa ini secara kimia disebut sebagai N-amino-α-metil-3-hidroksi-L-tirosin monohidrat. Rumus empirisnya adalah C₁₀H₁₄N₂O₄•H₂O. Bila digunakan bersama-sama dengan L-DOPA (juga dikenal sebagai levodopa, prekursor dopamin yang diubah dalam tubuh menjadi dopamin), senyawa ini meningkatkan waktu paruh plasma levodopa dari 50 menit menjadi 1½ jam. Karbidopa tidak dapat melewati sawar darah otak, sehingga hanya menghambat DDC perifer. Dengan demikian, senyawa ini mencegah konversi L-DOPA menjadi dopamin di bagian perifer. Hal ini mengurangi efek samping yang disebabkan oleh dopamin di bagian perifer, serta meningkatkan konsentrasi L-DOPA dan dopamin di otak.

Kombinasi karbidopa/levodopa memiliki merek dagang Kinson, Sinemet, Pharmacopa, dan Atamet; sementara Stalevo merupakan kombinasi dengan entakapon, yang meningkatkan bioavailabilitas karbidopa dan levodopa.

Karbidopa paling sering digunakan sebagai metode untuk menghambat aktivitas dekarboksilase DOPA. Ini adalah enzim yang memecah L-DOPA di perifer dan mengubahnya menjadi dopamin. Hal ini menyebabkan dopamin yang baru terbentuk tidak dapat melewati sawar darah otak dan efektivitas pengobatan L-DOPA sangat menurun. Karbidopa mengurangi jumlah levodopa yang dibutuhkan untuk menghasilkan respons tertentu sekitar 75%, dan bila diberikan dengan levodopa dapat meningkatkan kadar plasma dan waktu paruh plasma levodopa, serta menurunkan dopamin plasma dan urin serta asam homovanilat. Waktu paruh eliminasi levodopa dengan adanya karbidopa adalah sekitar 1,5 jam. Setelah SINEMET CR, waktu paruh levodopa yang tampak dapat diperpanjang karena penyerapan yang terus-menerus. Hal ini sangat berguna dalam pengobatan gejala penyakit Parkinson karena jumlah levodopa yang diberikan kepada pasien dapat dikurangi secara signifikan. Pengurangan dosis ini sangat berguna karena efek samping yang dapat terjadi akibat overdosis L-DOPA dalam tubuh.

Penelitian menunjukkan bahwa pemberian bersama 5-HTP dan karbidopa sangat meningkatkan kadar 5-HTP plasma. Beberapa kasus penyakit seperti skleroderma telah dilaporkan pada pasien yang menggunakan karbidopa dan 5-HTP.^[2]

Sintesis

Sintesis karbidopa:^[3]^[4]^[5] ;^[6] Chemerda et al., U.S. Patent 3.462.536 (kepada Merck & Co.). L-form.^[7]^[8]

Sintesis diawali dengan reaksi Strecker yang dimodifikasi menggunakan hidrazina dan kalium sianida pada arilaseton (1) untuk menghasilkan 2. Zat ini kemudian dihidrolisis dengan HCl dingin untuk menghasilkan karboksamida 3. Hidrolisis yang lebih kuat dengan 48% HBr memecah ikatan amida dan gugus aril eter untuk menghasilkan karbidopa (4).

Referensi

^ Gilbert JA, Frederick LM, Ames MM (November 2000). "The aromatic-L-amino acid decarboxylase inhibitor carbidopa is selectively cytotoxic to human pulmonary carcinoid and small cell lung carcinoma cells". Clinical Cancer Research. 6 (11): 4365–4372. PMID 11106255.
^ "Join Truestar now and achieve total health and weight loss now!". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2014-01-08. Diakses tanggal 2014-01-09.
^ Sletzinger M, Chemerda JM, Bollinger FW (March 1963). "Potent Decarboxylase Inhibitors. Analogs of Methyldopa". Journal of Medicinal Chemistry. 6 (2): 101–103. doi:10.1021/jm00338a003. PMID 14188777.
^ Karady S, Ly MG, Pines SH, Sletzinger M (1971). "Synthesis of D- and L-α-(3,4-dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionic acid via resolution". The Journal of Organic Chemistry. 36 (14): 1946–1948. doi:10.1021/jo00813a023.
^ Karady S, Ly MG, Pines SH, Sletzinger M (1971). "Synthesis of L-α-(3,4-dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionic acid from optically active precursors by N-homologization". The Journal of Organic Chemistry. 36 (14): 1949–1951. doi:10.1021/jo00813a024.
^ GB 940596, Chemerda JM, Sletzinger M, Bollinger FW, "α-hydrazino acids", diterbitkan tanggal 1963-10-30, diberikan kepada Merck & Co. Inc.
^ DE 2062285, Karady S, Pines SH, Ly MG, Sletzinger M, Allegretti JE, Wildman Jr AS, "L-α-Hydrazino-β-phenylpropionsäure-Verbindungen enthaltendes Arzneimittel [L-alpha-hydrazino-beta-phenylpropionic acid compounds, decarboxylase inhibitors]", diterbitkan tanggal 1971-07-01, diberikan kepada Merck & Co. Inc.
^ DE 2062332, Karady S, Pines SH, Ly MG, Sletzinger M, Allegretti JE, Wildman Jr AS, "L-α-Hydrazino-β-phenylpropionsäure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung[L-alpha-hydrazino-beta-phenylpropionic acid compounds and processes for their preparation]", diterbitkan tanggal 1971-07-15, diberikan kepada Merck & Co. Inc.

Pranala luar

[pmid11106255-1] Gilbert JA, Frederick LM, Ames MM (November 2000). "The aromatic-L-amino acid decarboxylase inhibitor carbidopa is selectively cytotoxic to human pulmonary carcinoid and small cell lung carcinoma cells". Clinical Cancer Research. 6 (11): 4365–4372. PMID 11106255.

[2] "Join Truestar now and achieve total health and weight loss now!". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2014-01-08. Diakses tanggal 2014-01-09.

[3] Sletzinger M, Chemerda JM, Bollinger FW (March 1963). "Potent Decarboxylase Inhibitors. Analogs of Methyldopa". Journal of Medicinal Chemistry. 6 (2): 101–103. doi:10.1021/jm00338a003. PMID 14188777.

[4] Karady S, Ly MG, Pines SH, Sletzinger M (1971). "Synthesis of D- and L-α-(3,4-dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionic acid via resolution". The Journal of Organic Chemistry. 36 (14): 1946–1948. doi:10.1021/jo00813a023.

[5] Karady S, Ly MG, Pines SH, Sletzinger M (1971). "Synthesis of L-α-(3,4-dihydroxybenzyl)-α-hydrazinopropionic acid from optically active precursors by N-homologization". The Journal of Organic Chemistry. 36 (14): 1949–1951. doi:10.1021/jo00813a024.

[6] GB 940596, Chemerda JM, Sletzinger M, Bollinger FW, "α-hydrazino acids", diterbitkan tanggal 1963-10-30, diberikan kepada Merck & Co. Inc.

[7] DE 2062285, Karady S, Pines SH, Ly MG, Sletzinger M, Allegretti JE, Wildman Jr AS, "L-α-Hydrazino-β-phenylpropionsäure-Verbindungen enthaltendes Arzneimittel [L-alpha-hydrazino-beta-phenylpropionic acid compounds, decarboxylase inhibitors]", diterbitkan tanggal 1971-07-01, diberikan kepada Merck & Co. Inc.

[8] DE 2062332, Karady S, Pines SH, Ly MG, Sletzinger M, Allegretti JE, Wildman Jr AS, "L-α-Hydrazino-β-phenylpropionsäure-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung[L-alpha-hydrazino-beta-phenylpropionic acid compounds and processes for their preparation]", diterbitkan tanggal 1971-07-15, diberikan kepada Merck & Co. Inc.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]