Lovastatin

Lovastatin adalah obat golongan statin untuk mengobati kolesterol darah tinggi dan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular. Penggunaannya dianjurkan bersamaan dengan perubahan gaya hidup. Obat ini digunakan dengan cara diminum.

Lovastatin

Nama sistematis (IUPAC)
(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Hidroksi-6-oksooksan-2-il]etil}-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-heksahidronaftalen-1-il (2S)-2-metilbutanoat
Data klinis
Nama dagang	Mevacor, Altocor, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a688006
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	?
Status hukum	℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	<5%
Ikatan protein	>98%
Metabolisme	Hati (substrat CYP3A dan CYP2C8)
Waktu paruh	2–5 jam
Ekskresi	Feses (83%), urin (10%)
Pengenal
Nomor CAS	75330-75-5 Y
Kode ATC	C10AA02
PubChem	CID 53232
Ligan IUPHAR	2739
DrugBank	DB00227
ChemSpider	48085 Y
UNII	9LHU78OQFD Y
KEGG	D00359 Y
ChEBI	CHEBI:40303 Y
ChEMBL	CHEMBL503 Y
Sinonim	Monakolin K, Mevinolin
Data kimia
Rumus	C24H36O5
InChI InChI=1S/C24H36O5/c1-5-15(3)24(27)29-21-11-14(2)10-17-7-6-16(4)20(23(17)21)9-8-19-12-18(25)13-22(26)28-19/h6-7,10,14-16,18-21,23,25H,5,8-9,11-13H2,1-4H3/t14-,15-,16-,18+,19+,20-,21-,23-/m0/s1 Y Key:PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N Y

Efek samping yang umum termasuk diare, sembelit, sakit kepala, nyeri otot, ruam, dan sulit tidur. Efek samping yang serius mungkin termasuk masalah hati, kerusakan otot, dan gagal ginjal. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi, dan penggunaan selama menyusui tidak dianjurkan. Obat ini bekerja dengan mengurangi kemampuan hati untuk memproduksi kolesterol dengan menghalangi enzim HMG-CoA reduktase.

Lovastatin dipatenkan pada tahun 1979 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1987. Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia. Obat ini tersedia sebagai obat generik.

Sejarah

Pleurotus ostreatus (jamur tiram), secara alami mengandung hingga 2,8% lovastatin berdasarkan berat kering.

Mevastatin dan lovastatin, produk alami dengan efek penghambatan kuat pada HMG-CoA reduktase, ditemukan pada tahun 1970-an, dan mulai dikembangkan secara klinis sebagai obat potensial untuk menurunkan kolesterol LDL.[21][22]

Pada tahun 1982, beberapa penelitian klinis skala kecil terhadap lovastatin, produk alami turunan poliketida yang diisolasi dari Aspergillus terreus, dilakukan pada pasien berisiko sangat tinggi, yang menunjukkan penurunan kolesterol LDL yang dramatis, dengan sangat sedikit efek samping. Setelah penelitian keamanan hewan tambahan dengan lovastatin tidak menunjukkan toksisitas seperti yang diduga terkait dengan mevastatin, penelitian klinis dilanjutkan.

Uji coba skala besar mengonfirmasi keefektifan lovastatin. Tolerabilitas yang diamati terus menunjukkan hasil yang sangat baik, dan lovastatin disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tahun 1987.[23] Lovastatin adalah statin pertama yang disetujui oleh FDA.[24]

Lovastatin juga diproduksi secara alami oleh jamur tingkat tinggi tertentu, seperti Pleurotus ostreatus (jamur tiram) dan jamur lain dalam genus Pleurotus spp. yang berkerabat dekat.[25] Penelitian tentang efek jamur tiram dan ekstraknya terhadap kadar kolesterol hewan laboratorium telah dilakukan secara ekstensif,[26][27][25][28][29][30][31][32][33][34][35][36] meskipun efeknya telah dibuktikan pada sejumlah kecil subjek manusia.[37]

Pada tahun 1998, FDA melarang penjualan suplemen makanan yang berasal dari beras angkak, yang secara alami mengandung lovastatin, dengan alasan bahwa produk yang mengandung agen resep memerlukan persetujuan obat.[38] Hakim Dale A. Kimball dari Pengadilan Distrik Amerika Serikat untuk Distrik Utah, mengabulkan mosi yang diajukan oleh produsen Cholestin, Pharmanex, bahwa larangan yang dikeluarkan lembaga tersebut melanggar Undang-Undang Kesehatan dan Pendidikan Suplemen Makanan tahun 1994 karena produk tersebut dipasarkan sebagai suplemen makanan, bukan obat.[39]

Model bulat dan tongkat lovastatin

Tujuannya adalah untuk menurunkan kadar kolesterol berlebih ke jumlah yang konsisten dengan pemeliharaan fungsi tubuh normal. Kolesterol disintesis secara biologis dalam serangkaian lebih dari 25 reaksi enzimatik terpisah yang awalnya melibatkan tiga kondensasi unit asetil-CoA berturut-turut untuk membentuk senyawa enam karbon 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG CoA). Ini direduksi menjadi mevalonat dan kemudian diubah dalam serangkaian reaksi menjadi isoprena yang merupakan blok pembangun skualena, prekursor langsung sterol, yang disiklisasi menjadi lanosterol (sterol termetilasi) dan selanjutnya dimetabolisme menjadi kolesterol. Sejumlah upaya awal untuk memblokir sintesis kolesterol menghasilkan agen yang menghambat jalur biosintesis antara lanosterol dan kolesterol di akhir. Langkah pembatas laju utama dalam jalur tersebut berada pada tingkat enzim mikrosomal yang mengkatalisis konversi HMG CoA menjadi asam mevalonat, dan telah dianggap sebagai target utama untuk intervensi farmakologis selama beberapa tahun.[15]

HMG CoA reduktase terjadi di awal jalur biosintesis dan merupakan salah satu langkah pertama yang berkomitmen untuk formulasi kolesterol. Penghambatan enzim ini dapat menyebabkan akumulasi HMG CoA, zat antara yang larut dalam air yang kemudian dapat dengan mudah dimetabolisme menjadi molekul yang lebih sederhana. Penghambatan reduktase ini akan menyebabkan akumulasi zat antara lipofilik dengan cincin sterol formal.

Lovastatin adalah penghambat spesifik pertama HMG CoA reduktase yang menerima persetujuan untuk pengobatan hiperkolesterolemia. Terobosan pertama dalam upaya untuk menemukan penghambat HMG CoA reduktase yang kuat, spesifik, dan kompetitif terjadi pada tahun 1976, ketika Endo et al. melaporkan penemuan mevastatin, metabolit jamur yang sangat fungsional, diisolasi dari kultur Penicillium citrium.[40]