Klorazepat
Klorazepat adalah salah satu obat golongan benzodiazepin. Obat ini memiliki sifat anksiolitik, antikonvulsan, sedatif, hipnotik, dan relaksan otot rangka. Klorazepat adalah benzodiazepin yang memiliki efek jangka panjang dan berfungsi sebagai bakal obat untuk desmetildiazepam yang juga memiliki efek jangka panjang, yang diproduksi dengan cepat sebagai metabolit aktif. Desmetildiazepam bertanggung jawab atas sebagian besar efek terapeutik klorazepat.[1] Obat ini dipatenkan pada tahun 1965 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1967.[2]
| |
|---|---|
| |
| Nama sistematis (IUPAC) | |
| asam (RS)-7-Kloro-2,3-dihidro-2-okso-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina-3-karboksilat | |
| Data klinis | |
| Nama dagang | Tranxene, Tranxilium, Novo-Clopate |
| AHFS/Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a682052 |
| Kat. kehamilan | D(US) |
| Status hukum | Schedule IV (CA) ? (UK) Schedule IV (US) |
| Rute | Oral |
| Data farmakokinetik | |
| Bioavailabilitas | 91% |
| Metabolisme | Hati |
| Waktu paruh | 48 jam |
| Ekskresi | Ginjal |
| Pengenal | |
| Nomor CAS | 23887-31-2  57109-90-7 (potassium salt) |
| Kode ATC | N05BA05 |
| PubChem | CID 2809 |
| Ligan IUPHAR | 7548 |
| DrugBank | DB00628 |
| ChemSpider | 2707 
|
| UNII | D51WO0G0L4
|
| KEGG | C06921
|
| ChEMBL | CHEMBL1201305
|
| Sinonim | Clorazepate dipotassium |
| Data kimia | |
| Rumus | C16H11ClN2O3 |
| SMILES | eMolecules & PubChem |
| |
Kegunaan dalam medis
suntingKlorazepat digunakan dalam pengobatan gangguan kecemasan dan insomnia. Obat ini juga dapat diresepkan sebagai antikonvulsan atau pelemas otot.[3] Obat ini juga digunakan sebagai premedikasi.[4]
Klorazepat diresepkan terutama dalam pengobatan putus alkohol dan epilepsi, meskipun obat ini juga merupakan ansiolitik yang bermanfaat karena waktu paruhnya yang panjang. Kisaran dosis awal normal klorazepat adalah 15 hingga 60 mg per hari. Obat ini harus diminum dua hingga empat kali sehari. Dosis setinggi 90 hingga 120 mg per hari dapat digunakan dalam pengobatan putus alkohol akut. Di Amerika Serikat dan Kanada klorazepat tersedia dalam kapsul atau tablet 3,75; 7,5; dan 15 mg. Di Eropa, dalam bentuk tablet adalah 5 mg, 10 mg, 20 mg, dan 50 mg.[5] Klorazepat SD (pelepasan terkontrol) tersedia dan mungkin memiliki insiden efek samping yang lebih rendah. Formulasi pelepasan berkelanjutan klorazepat memiliki beberapa keuntungan, yaitu jika dosis terlewat fluktuasi kadar plasma darah tidak terlalu parah, sehingga dapat membantu beberapa orang dengan epilepsi yang berisiko mengalami sawan mendadak.[6]
Efek samping
suntingBenzodiazepin juga diketahui dapat menyebabkan atau memperburuk depresi. Efek paradoks termasuk kegembiraan dan kejang yang memburuk secara paradoks terkadang dapat diakibatkan oleh penggunaan benzodiazepin. Anak-anak, orang tua, individu dengan riwayat gangguan penggunaan alkohol atau riwayat perilaku agresif dan kemarahan memiliki risiko lebih besar untuk mengalami reaksi paradoks terhadap benzodiazepin.[6]
Pada bulan September 2020, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mewajibkan kotak peringatan diperbarui untuk semua obat benzodiazepin guna menjelaskan risiko penggunaan nonmedis, kecanduan, ketergantungan fisik, dan reaksi putus obat secara konsisten di semua obat dalam kelas tersebut.[7]
Toleransi, ketergantungan, dan putus obat
suntingDelirium telah diketahui terjadi akibat penghentian klorazepat.[8] Ketergantungan benzodiazepin terjadi pada sekitar sepertiga pasien yang mengonsumsi benzodiazepin selama lebih dari 4 minggu, yang ditandai dengan sindrom putus obat setelah pengurangan dosis. Bila digunakan untuk mengendalikan sawan, toleransi dapat bermanifestasi dengan peningkatan laju sawan serta peningkatan risiko sawan putus obat. Pada manusia, toleransi terhadap efek antikonvulsan klorazepat sering terjadi dengan penggunaan rutin. Karena adanya toleransi, benzodiazepin secara umum tidak dianggap tepat untuk penanganan epilepsi jangka panjang; Peningkatan dosis hanya akan mengakibatkan timbulnya toleransi terhadap dosis yang lebih tinggi yang dikombinasikan dengan efek samping yang memburuk. Toleransi silang terjadi antara benzodiazepin, yang berarti bahwa jika individu toleran terhadap satu benzodiazepin, mereka akan menunjukkan toleransi terhadap dosis yang setara dari benzodiazepin lainnya. Gejala putus zat dari benzodiazepin meliputi memburuknya gejala yang sudah ada sebelumnya serta munculnya gejala baru yang sebelumnya tidak ada. Gejala putus zat dapat berkisar dari kecemasan ringan dan insomnia hingga gejala putus zat yang parah seperti sawan dan psikosis. Gejala putus zat dalam beberapa kasus sulit dibedakan antara gejala yang sudah ada sebelumnya dan gejala putus zat. Penggunaan dosis tinggi, penggunaan jangka panjang, dan peningkatan putus zat secara tiba-tiba atau terlalu cepat meningkatkan keparahan sindrom putus zat. Namun, toleransi terhadap metabolit aktif klorazepat dapat terjadi lebih lambat dibandingkan dengan benzodiazepin lainnya.[6] Penggunaan benzodiazepin secara teratur menyebabkan perkembangan ketergantungan yang ditandai dengan toleransi terhadap efek terapeutik benzodiazepin dan perkembangan sindrom putus zat benzodiazepin termasuk gejala-gejala seperti kecemasan, ketakutan, tremor, insomnia, mual, dan muntah setelah penghentian penggunaan benzodiazepin. Penghentian penggunaan benzodiazepin harus dilakukan secara bertahap karena penghentian penggunaan benzodiazepin dosis tinggi secara tiba-tiba dapat menyebabkan konfusi, psikosis yang diinduksi zat, kejang, atau kondisi yang menyerupai delirium tremens. Penghentian penggunaan dosis rendah secara tiba-tiba dapat menyebabkan depresi, kegelisahan, insomnia berulang, iritabilitas, berkeringat, dan diare.[9]
Interaksi
suntingKlorazepat dapat berinteraksi dengan semua obat penenang atau hipnotik seperti benzodiazepin lain, barbiturat, obat antikejang lain, alkohol, antihistamin, opioid, dan antipsikotik. Obat tidur cenderung memperbesar efek klorazepat (dan satu sama lain) pada sistem saraf pusat. Obat-obatan yang dapat berinteraksi dengan klorazepat meliputi digoksin, disulfiram, fluoksetin, isoniazid, ketokonazol, levodopa, metoprolol, kontrasepsi hormonal, probenesid, propranolol, rifampisin, teofilin, asam valproat.[3] Penghambat penyerapan kembali serotonin selektif, simetidin, antibiotik makrolida, dan antijamur menghambat metabolisme benzodiazepin dan dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma dengan peningkatan efek samping yang diakibatkannya. Fenitoin, fenobarbital, dan karbamazepin memiliki efek sebaliknya, dengan pemberian bersamaan menyebabkan peningkatan metabolisme dan penurunan efek terapeutik klorazepat.[6]
Kontraindikasi dan perhatian khusus
suntingBenzodiazepin termasuk klorazepat memerlukan tindakan pencegahan khusus jika digunakan pada orang tua, anak-anak, individu yang kecanduan alkohol atau obat-obatan, dan individu dengan gangguan jiwa komorbid.[10]
Klorazepat, jika digunakan pada akhir kehamilan trimester ketiga, menyebabkan risiko pasti sindrom putus benzodiazepin yang parah pada neonatus dengan gejala termasuk hipotonia dan keengganan untuk mengisap; hingga serangan apnea, sianosis, dan gangguan respons metabolik terhadap stres dingin. Sindrom bayi lemas dan sedasi pada bayi baru lahir juga dapat terjadi. Gejala sindrom bayi lemas dan sindrom putus benzodiazepin pada neonatus telah dilaporkan berlanjut dari jam ke bulan setelah lahir.[11]
Tindakan pencegahan khusus diperlukan saat menggunakan klorazepat pada orang tua, karena orang tua memetabolisme klorazepat lebih lambat yang dapat mengakibatkan akumulasi obat yang berlebihan. Selain itu, orang tua lebih sensitif terhadap efek samping benzodiazepin dibandingkan dengan individu yang lebih muda, bahkan ketika kadar plasma darahnya sama. Penggunaan benzodiazepin pada lansia hanya direkomendasikan selama 2 minggu dan dianjurkan pula untuk meresepkan setengah dari dosis harian yang biasa.[6]
Farmakologi
suntingKlorazepat adalah benzodiazepin "klasik". Benzodiazepin klasik lainnya meliputi klordiazepoksida, diazepam, klonazepam, oksazepam, lorazepam, nitrazepam, bromazepam, dan flurazepam.[12] Klorazepat adalah obat benzodiazepin kerja panjang.[9] Klorazepat menghasilkan metabolit aktif desmetil-diazepam, yang merupakan agonis parsial reseptor GABAA dan memiliki waktu paruh 20–179 jam; sejumlah kecil desmetildiazepam selanjutnya dimetabolisme menjadi oksazepam. Klorazepat memberikan sifat farmakologisnya melalui peningkatan frekuensi pembukaan saluran ion klorida reseptor GABAA. Efek benzodiazepin ini memerlukan keberadaan neurotransmiter GABA dan menghasilkan peningkatan efek penghambatan neurotransmiter GABA yang bekerja pada reseptor GABAA.[6] Klorazepat, seperti halnya benzodiazepin lainnya, terdistribusi secara luas dan sangat terikat pada protein plasma; klorazepat juga mudah melewati plasenta dan masuk ke dalam ASI. Kadar plasma puncak metabolit aktif desmetil-diazepam terlihat antara 30 menit dan 2 jam setelah pemberian klorazepat secara oral. Klorazepat sepenuhnya dimetabolisme menjadi desmetil-diazepam di saluran pencernaan dan dengan demikian sifat farmakologis klorazepat sebagian besar disebabkan oleh desmetildiazepam.[6]
Kimia
suntingKlorazepat digunakan dalam bentuk garam dikalium. Obat ini tidak umum di antara benzodiazepin karena dapat larut bebas dalam air.
Klorazepat dapat disintesis mulai dari 2-amino-5-klorobenzonitril, yang setelah bereaksi dengan fenilmagnesium bromida berubah menjadi 2-amino-5-klorbenzofenon imina.[13][14][15] Reaksi ini dengan ester aminomalonik menghasilkan produk heterosiklis, yakni 7-kloro-1,3-dihidro-3-karbetoksi-5-fenil-2H-benzodiazepin-2-on. Setelah dihidrolisis menggunakan larutan alkohol kalium hidroksida membentuk garam dikalium, yakni klorazepat.
Status hukum
suntingDi Amerika Serikat, klorazepat tercantum dalam Jadwal IV dari Controlled Substances Act.[16]
Referensi
sunting- ^ Ochs HR, Greenblatt DJ, Verburg-Ochs B, Locniskar A (October 1984). "Comparative single-dose kinetics of oxazolam, prazepam, and clorazepate: three precursors of desmethyldiazepam". Journal of Clinical Pharmacology. 24 (10): 446–451. doi:10.1002/j.1552-4604.1984.tb01817.x. PMID 6150943. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2009-07-20. Diakses tanggal 2009-05-31.
- ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 536. ISBN 9783527607495.
- ^ a b National Institutes of Health (2003). "Clorazepate". National Library of Medicine. Diarsipkan dari versi asli tanggal 20 May 2008. Diakses tanggal 19 July 2008.
- ^ Meybohm P, Hanss R, Bein B, Schaper C, Buttgereit B, Scholz J, Bauer M (September 2007). "[Comparison of premedication regimes. A randomized, controlled trial]". Der Anaesthesist. 56 (9): 890–2, 894–6. doi:10.1007/s00101-007-1208-7. PMID 17551699.
- ^ Tranxene prescribing information in the Netherlands (Dutch language); accessed 2007-03-08.
- ^ a b c d e f g Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S (August 2008). "Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics". Acta Neurologica Scandinavica. 118 (2): 69–86. doi:10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x
. PMID 18384456. [pranala nonaktif]
- ^ "FDA expands Boxed Warning to improve safe use of benzodiazepine drug". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 23 September 2020. Diakses tanggal 23 September 2020.
Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
- ^ Allgulander C, Borg S (June 1978). "Case report: a delirious abstinence syndrome associated with clorazepate (Tranxilen)". The British Journal of Addiction to Alcohol and Other Drugs. 73 (2): 175–177. doi:10.1111/j.1360-0443.1978.tb00139.x. PMID 27202.
- ^ a b Committee on the Review of Medicines (March 1980). "Systematic review of the benzodiazepines. Guidelines for data sheets on diazepam, chlordiazepoxide, medazepam, clorazepate, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam, and flurazepam". British Medical Journal. 280 (6218): 910–912. doi:10.1136/bmj.280.6218.910. PMC 1601049 . PMID 7388368.
- ^ Authier N, Balayssac D, Sautereau M, Zangarelli A, Courty P, Somogyi AA, et al. (November 2009). "Benzodiazepine dependence: focus on withdrawal syndrome". Annales Pharmaceutiques Françaises. 67 (6): 408–413. doi:10.1016/j.pharma.2009.07.001. PMID 19900604.
- ^ McElhatton PR (Nov 1994). "The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation". Reproductive Toxicology. 8 (6): 461–475. Bibcode:1994RepTx...8..461M. doi:10.1016/0890-6238(94)90029-9. PMID 7881198.
- ^ Braestrup C, Squires RF (April 1978). "Pharmacological characterization of benzodiazepine receptors in the brain". European Journal of Pharmacology. 48 (3): 263–270. doi:10.1016/0014-2999(78)90085-7. PMID 639854.
- ^ US 3516988, Schmitt J, "1,4 benzodiazepine-2-ones having a carboxylic acid ester or amide group in the 3-position", dikeluarkan tanggal 23 June 1970
- ^ DE 1518764, Schmitt J, "Verfahren zur Herstellung von Orthoaminoarylcetiminen [Process for the preparation of orthoaminoarylcetimins]", diterbitkan tanggal 1971-11-04, diberikan kepada Etablissements Clin-Byla S.A.
- ^ Schmitt J, Comoy P, Suguet M, Calief G, Muer J, Clim T, et al. (1969). "Sur des nouvelles benzodiazepines hydrosolubles douées d'une puissante activité sur le système nerveux central" [On new water-soluble benzodiazepines endowed with a powerful activity on the central nervous system.]. Chim. Ther. (dalam bahasa Prancis). 4: 239.
- ^ "List of Schedule 4 (IV) Controlled Substances". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 27 March 2024.
